Studie REFUEL PCOS 1 (REFUEL-PCOS)

Syndrom polycystických ovarií (PCOS) je celoživotní metabolická porucha postihující 10–13 % všech žen a je spojena s velkou zdravotní a ekonomickou zátěží, která se v USA v roce 2020 odhaduje na 8 miliard USD ročně (1, 2). Tradičně považováno pouze za reprodukční poruchu, je nyní stále jasnější, že PCOS je spojeno s vážnými metabolickými zdravotními důsledky v průběhu celého života žen (3, 4). Existuje dvojnásobně zvýšené riziko diabetes mellitus 2. typu (T2DM) a nealkoholické ztučnění jater, stejně jako objevující se důkazy zvýšeného výskytu kardiovaskulárních onemocnění (CVD) [5-7]. Neexistují žádné pro onemocnění specifické terapie ke zmírnění nebo léčbě metabolického rizika u žen s PCOS. To je trvale zdůrazňováno jako prioritní problém mezi skupinami zastupujícími pacienty s PCOS.

Nadbytek androgenů je základním rysem PCOS a zátěž cirkulujících androgenů úzce koreluje s metabolickými komplikacemi [5, 8-12]. U žen s PCOS je riziko rozvoje metabolické dysfunkce vyšší než u prosté obezity, což naznačuje, že klíčovým hráčem je nadbytek androgenů; Zbývá však objasnit odlišnou mechanickou roli androgenů v tomto procesu (13, 14). Nadbytek androgenů je spojen s metabolicky škodlivým hromaděním viscerálního tuku a hladiny cirkulujícího testosteronu přímo korelují s rizikem T2DM a NAFLD. Sval je kritická metabolická cílová tkáň, která hraje ústřední roli v energetickém metabolismu prostřednictvím procesů, jako je vychytávání glukózy a oxidace, stejně jako oxidace mastných kyselin za vzniku ATP v mitochondriích (15). Nedávná mechanistická data ukázala, že nadbytek androgenů je spojen se změnami v transkripčním profilu genů kosterního svalstva spojených s metabolismem a energetickou rovnováhou (15-17). Proto je pravděpodobné, že kosterní svalstvo představuje důležité místo přeslechů mezi nadbytkem androgenů, poruchami energetického metabolismu a rizikem metabolického onemocnění u PCOS.

Defektní vychytávání glukózy kosterním svalstvem je klíčovým raným krokem v patogenezi inzulinové rezistence u PCOS a časným prediktorem progrese do zjevného diabetes mellitus 2. typu. Zhoršená mitochondriální oxidace volných mastných kyselin v kosterním svalu, stejně jako další poruchy mitochondriální funkce kosterního svalu, jako je oxidativní fosforylace, se stále více podílejí na patogenezi metabolického onemocnění, jako je T2DM (18-20). Abnormality v mitochondriální funkci kosterního svalstva byly také identifikovány v malých studiích u žen s PCOS a byly spojeny s poruchou oxidace mastných kyselin, přírůstkem hmotnosti a zvýšeným rizikem diabetu (21, 22).

Předpokládám, že androgeny zprostředkované poruchy energetické rovnováhy kosterního svalstva hrají hlavní roli v patogenezi metabolického onemocnění u žen s PCOS. Navrhuji to otestovat pomocí průřezových a intervenčních přístupů s využitím nejmodernějších nástrojů metabolické fenotypizace.

16. REFERENCE

1. Skiba MA, Islam RM, Bell RJ, Davis SR. Pochopení variací v odhadech prevalence syndromu polycystických ovarií: systematický přehled a metaanalýza. Aktualizace Hum Reprod. 2018;24(6):694-709.
2. Riestenberg C, Jagasia A, Markovic D, Buyalos RP, Azziz R. Ekonomická zátěž související se zdravotní péčí syndromu polycystických ovarií ve Spojených státech: Těhotenství související a dlouhodobé zdravotní důsledky. J Clin Endocrinol Metab. 2021.
3. Schiffer L, Arlt W, O'Reilly MW. Pochopení role androgenního působení v ženské tukové tkáni. Hranice výzkumu hormonů. 2019;53:33-49.
4. Nanba AT, Rege J, Ren J, Auchus RJ, Rainey WE, Turcu AF. 11-Okysličené steroidy C19 u žen s věkem neklesají. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(7):2615-22.
5. Kumarendran B, O'Reilly MW, Manolopoulos KN, Toulis KA, Gokhale KM, Sitch AJ a kol. Syndrom polycystických ovarií, nadbytek androgenů a riziko nealkoholického ztučnění jater u žen: Longitudinální studie založená na databázi primární péče Spojeného království. PLoS Med. 2018;15(3):e1002542.
6. Legro RS, Arslanian SA, Ehrmann DA, Hoeger KM, Murad MH, Pasquali R a kol. Diagnostika a léčba syndromu polycystických ovarií: doporučení pro klinickou praxi Endokrinní společnosti. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(12):4565-92.
7. Randeva HS, Tan BK, Weickert MO, Lois K, Nestler JE, Sattar N a kol. Kardiometabolické aspekty syndromu polycystických ovarií. Endocr Rev. 2012;33(5):812-41.
8. Kempegowda P, Melson E, Manolopoulos KN, Arlt W, O'Reilly MW. Implikace nadbytku androgenu v šíření metabolického onemocnění u syndromu polycystických ovarií. Ther Adv Endocrinol Metab. 2020;11:2042018820934319.
9. Subramanian A, Anand A, Adderley NJ, Okoth K, Toulis KA, Gokhale K, et al. Zvýšená infekce COVID-19 u žen se syndromem polycystických vaječníků: populační studie. Eur J Endocrinol. 2021;184(5):637-45.
10. Barry JA, Kuczmierczyk AR, Hardiman PJ. Hlášení míry deprese u syndromu polycystických ovarií (PCOS). J Sex Med. 2014;11(7):1882-3.
11. Barry JA, Azizia MM, Hardiman PJ. Riziko rakoviny endometria, vaječníků a prsu u žen se syndromem polycystických ovarií: systematický přehled a metaanalýza. Aktualizace Hum Reprod. 2014;20(5):748-58.
12. O'Reilly MW, Kempegowda P, Jenkinson C, Taylor AE, Quanson JL, Storbeck KH a kol. 11-Okysličené C19 steroidy jsou převládajícími androgeny u syndromu polycystických vaječníků. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(3):840-8.
13. Escobar-Morreale HF, Alvarez-Blasco F, Botella-Carretero JI, Luque-Ramirez M. Nápadné podobnosti v metabolických asociacích nadbytku ženského androgenu a nedostatku mužského androgenu. Hum Reprod. 2014;29(10):2083-91.
14. O'Reilly MW, House PJ, Tomlinson JW. Pochopení působení androgenů v tukové tkáni. J Steroid Biochem Mol Biol. 2014;143:277-84.
15. Nilsson E, Benrick A, Kokosar M, Krook A, Lindgren E, Kallman T a kol. Transkripční a epigenetické změny ovlivňující metabolismus kosterního svalstva u žen se syndromem polycystických vaječníků. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(12):4465-77.
16. Insenser M, Montes-Nieto R, Martinez-Garcia MA, Escobar-Morreale HF. Necílená studie svalového proteomu u těžce obézních žen s nadbytkem androgenů ve srovnání s těžce obézními muži a nehyperandrogenními ženami. Eur J Endocrinol. 2016;174(3):389-98.
17. Pasquali R, Casimirri F, Labate AM, Tortelli O, Pascal G, Anconetani B a kol. Tělesná hmotnost, rozložení tuku a menopauzální stav u žen. VMH Collaborative Group. Int J Obes Relat Metab Disord. 1994;18(9):614-21.
18. Hojlund K, Mogensen M, Sahlin K, Beck-Nielsen H. Mitochondriální dysfunkce u diabetu 2. typu a obezity. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008;37(3):713-31, x.
19. Montgomery MK, Turner N. Mitochondriální dysfunkce a inzulínová rezistence: aktualizace. Endocr Connect. 2015;4(1):R1-R15.
20. Szendroedi J, Phielix E, Roden M. Role mitochondrií v inzulínové rezistenci a diabetes mellitus 2. typu. Nat Rev Endocrinol. 2011;8(2):92-103.
21. Skov V, Glintborg D, Knudsen S, Jensen T, Kruse TA, Tan Q, et al. Snížená exprese jaderně kódovaných genů zapojených do mitochondriálního oxidačního metabolismu v kosterním svalu žen rezistentních na inzulín se syndromem polycystických ovarií. Diabetes. 2007;56(9):2349-55.
22. Hutchison SK, Teede HJ, Rachon D, Harrison CL, Strauss BJ, Stepto NK. Vliv cvičení na inzulínovou senzitivitu, mitochondrie a útlum svalů pomocí počítačové tomografie u žen s nadváhou se syndromem polycystických ovarií a bez něj. Diabetologie. 2012;55(5):1424-34.
23. O'Reilly MW, Kempegowda P, Walsh M, Taylor AE, Manolopoulos KN, Allwood JW a kol. Generace adipózních androgenů zprostředkovaná AKR1C3 pohání lipotoxicitu u žen se syndromem polycystických vaječníků. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(9):3327-39.