REFUEL PCOS-Studie 1 (REFUEL-PCOS)

Das polyzystische Ovarialsyndrom (PCOS) ist eine lebenslange Stoffwechselstörung, von der 10–13 % aller Frauen betroffen sind. Sie ist mit einer erheblichen gesundheitlichen und wirtschaftlichen Belastung verbunden, die in den USA im Jahr 2020 auf 8 Milliarden US-Dollar pro Jahr geschätzt wird (1, 2). Während PCOS traditionell nur als Fortpflanzungsstörung angesehen wurde, wird zunehmend deutlich, dass es im gesamten Lebensverlauf von Frauen schwerwiegende Folgen für die Stoffwechselgesundheit hat (3, 4). Es besteht ein zweifach erhöhtes Risiko für Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) und eine nichtalkoholische Fettlebererkrankung sowie zunehmende Hinweise auf eine erhöhte Inzidenz von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) (5-7). Es gibt keine krankheitsspezifischen Therapien zur Minderung oder Behandlung des Stoffwechselrisikos bei Frauen mit PCOS. Dies wird von PCOS-Patientenvertretungen immer wieder als vorrangiges Anliegen hervorgehoben.

Ein Androgenüberschuss ist ein Hauptmerkmal von PCOS und die Belastung durch zirkulierende Androgene steht in engem Zusammenhang mit metabolischen Komplikationen (5, 8–12). Bei Frauen mit PCOS ist das Risiko, eine Stoffwechselstörung zu entwickeln, höher als bei einfacher Fettleibigkeit, was darauf hindeutet, dass ein Androgenüberschuss eine Schlüsselrolle spielt. Eine eindeutige mechanistische Rolle von Androgenen in diesem Prozess muss jedoch noch geklärt werden (13, 14). Ein Androgenüberschuss ist mit einer metabolisch schädlichen Ansammlung von viszeralem Fett verbunden, und der zirkulierende Testosteronspiegel korreliert direkt mit dem Risiko für T2DM und NAFLD. Muskeln sind ein wichtiges Stoffwechselzielgewebe, das durch Prozesse wie die Aufnahme und Oxidation von Glukose sowie die Oxidation von Fettsäuren zur Erzeugung von ATP in den Mitochondrien eine zentrale Rolle im Energiestoffwechsel spielt (15). Aktuelle mechanistische Daten haben gezeigt, dass ein Androgenüberschuss mit Veränderungen im Transkriptionsprofil von Skelettmuskelgenen verbunden ist, die mit dem Stoffwechsel und der Energiebilanz zusammenhängen (15-17). Daher stellt die Skelettmuskulatur wahrscheinlich einen wichtigen Ort des Zusammenspiels zwischen Androgenüberschuss, Störungen im Energiestoffwechsel und dem Risiko einer Stoffwechselerkrankung bei PCOS dar.

Eine fehlerhafte Glukoseaufnahme in der Skelettmuskulatur ist ein wichtiger früher Schritt in der Pathogenese der Insulinresistenz bei PCOS und ein früher Prädiktor für das Fortschreiten zu einem manifesten Typ-2-Diabetes mellitus. Eine beeinträchtigte mitochondriale Oxidation freier Fettsäuren in der Skelettmuskulatur sowie andere Störungen der mitochondrialen Funktion der Skelettmuskulatur wie die oxidative Phosphorylierung spielen zunehmend eine Rolle bei der Pathogenese von Stoffwechselerkrankungen wie T2DM (18–20). Anomalien der Mitochondrienfunktion der Skelettmuskulatur wurden auch in kleinen Studien bei Frauen mit PCOS festgestellt und waren mit einer beeinträchtigten Fettsäureoxidation, Gewichtszunahme und einem erhöhten Diabetesrisiko verbunden (21, 22).

Ich gehe davon aus, dass Androgen-vermittelte Störungen im Energiehaushalt der Skelettmuskulatur eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von Stoffwechselerkrankungen bei Frauen mit PCOS spielen. Ich schlage vor, dies mithilfe von Querschnitts- und Interventionsansätzen unter Verwendung modernster metabolischer Phänotypisierungstools zu testen.

16. REFERENZEN

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