UZUPEŁNIJ PCOS Badanie 1 (REFUEL-PCOS)

Zespół policystycznych jajników (PCOS) jest zaburzeniem metabolicznym trwającym całe życie, dotykającym 10-13% wszystkich kobiet i wiąże się z poważnym obciążeniem zdrowotnym i ekonomicznym, szacowanym na 8 miliardów dolarów rocznie w USA w 2020 roku (1, 2). Tradycyjnie uważane za zaburzenie rozrodcze, obecnie coraz bardziej oczywiste jest, że PCOS wiąże się z poważnymi metabolicznymi konsekwencjami zdrowotnymi w całym cyklu życia kobiet (3, 4). Istnieje dwukrotne zwiększenie ryzyka cukrzycy typu 2 (T2DM) i niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby, a także pojawiają się dowody na zwiększoną częstość występowania chorób sercowo-naczyniowych (CVD) (5-7). Nie ma terapii specyficznych dla choroby, które zmniejszałyby lub leczyły ryzyko metaboliczne u kobiet z PCOS. Jest to konsekwentnie podkreślane jako priorytet wśród grup rzeczników pacjentów z PCOS.

Nadmiar androgenów jest główną cechą PCOS, a obciążenie krążącymi androgenami jest ściśle skorelowane z powikłaniami metabolicznymi (5, 8-12). U kobiet z PCOS ryzyko rozwoju dysfunkcji metabolicznych jest wyższe niż związane ze zwykłą otyłością, co sugeruje, że kluczową rolę odgrywa nadmiar androgenów; jednak wyraźna mechanistyczna rola androgenów w tym procesie pozostaje do wyjaśnienia (13, 14). Nadmiar androgenów jest związany z metabolicznie szkodliwym gromadzeniem się trzewnej tkanki tłuszczowej, a poziomy krążącego testosteronu bezpośrednio korelują z ryzykiem T2DM i NAFLD. Mięśnie są krytyczną metaboliczną tkanką docelową, która odgrywa kluczową rolę w metabolizmie energii poprzez procesy takie jak wychwyt glukozy i utlenianie, a także utlenianie kwasów tłuszczowych w celu wytworzenia ATP w mitochondriach (15). Ostatnie dane mechanistyczne wykazały, że nadmiar androgenów jest związany ze zmianami w profilu transkrypcyjnym genów mięśni szkieletowych związanych z metabolizmem i bilansem energetycznym (15-17). W związku z tym mięśnie szkieletowe mogą stanowić ważne miejsce przesłuchu między nadmiarem androgenów, zaburzeniami metabolizmu energetycznego i ryzykiem chorób metabolicznych w PCOS.

Wadliwy wychwyt glukozy przez mięśnie szkieletowe jest kluczowym wczesnym etapem patogenezy insulinooporności w PCOS i wczesnym predyktorem progresji do jawnej cukrzycy typu 2. Upośledzone utlenianie mitochondrialne wolnych kwasów tłuszczowych w mięśniach szkieletowych, jak również inne zaburzenia funkcji mitochondriów mięśni szkieletowych, takie jak fosforylacja oksydacyjna, są coraz bardziej zaangażowane w patogenezę chorób metabolicznych, takich jak T2DM (18-20). Nieprawidłowości w funkcjonowaniu mitochondriów mięśni szkieletowych zostały również zidentyfikowane w badaniach na małą skalę u kobiet z PCOS i były związane z upośledzonym utlenianiem kwasów tłuszczowych, przyrostem masy ciała i zwiększonym ryzykiem cukrzycy (21, 22).

Stawiam hipotezę, że androgenowe zaburzenia bilansu energetycznego mięśni szkieletowych odgrywają główną rolę w patogenezie chorób metabolicznych u kobiet z PCOS. Proponuję to przetestować za pomocą podejść przekrojowych i interwencyjnych z wykorzystaniem najnowocześniejszych narzędzi do fenotypowania metabolicznego.

16. REFERENCJE

1. Skiba MA, Islam RM, Bell RJ, Davis SR. Zrozumienie różnic w szacunkach rozpowszechnienia zespołu policystycznych jajników: przegląd systematyczny i metaanaliza. Aktualizacja odtwarzania szumu. 2018;24(6):694-709.
2. Riestenberg C, Jagasia A, Markovic D, Buyalos RP, Azziz R. Obciążenie ekonomiczne związane z opieką zdrowotną zespołu policystycznych jajników w Stanach Zjednoczonych: związane z ciążą i długoterminowe konsekwencje zdrowotne. J Clin Endocrinol Metab. 2021.
3. Schiffer L, Arlt W, O'Reilly MW. Zrozumienie roli działania androgenów w kobiecej tkance tłuszczowej. Granice badań nad hormonami. 2019;53:33-49.
4. Nanba AT, Rege J, Ren J, Auchus RJ, Rainey WE, Turcu AF. 11-oksygenowane sterydy C19 nie zmniejszają się wraz z wiekiem u kobiet. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(7):2615-22.
5. Kumarendran B, O'Reilly MW, Manolopoulos KN, Toulis KA, Gokhale KM, Sitch AJ i in. Zespół policystycznych jajników, nadmiar androgenów i ryzyko niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby u kobiet: badanie podłużne oparte na bazie danych podstawowej opieki zdrowotnej w Wielkiej Brytanii. PLoS Med. 2018;15(3):e1002542.
6. Legro RS, Arslanian SA, Ehrmann DA, Hoeger KM, Murad MH, Pasquali R i in. Diagnoza i leczenie zespołu policystycznych jajników: wytyczne praktyki klinicznej Towarzystwa Endokrynologicznego. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(12):4565-92.
7. Randeva HS, Tan BK, Weickert MO, Lois K, Nestler JE, Sattar N i in. Kardiometaboliczne aspekty zespołu policystycznych jajników. Endocr Rev. 2012;33(5):812-41.
8. Kempegowda P, Melson E, Manolopoulos KN, Arlt W, O'Reilly MW. Implikowanie nadmiaru androgenów w propagowaniu choroby metabolicznej w zespole policystycznych jajników. Ther Adv Endocrinol Metab. 2020;11:2042018820934319.
9. Subramanian A, Anand A, Adderley NJ, Okoth K, Toulis KA, Gokhale K i in. Zwiększone infekcje COVID-19 u kobiet z zespołem policystycznych jajników: badanie populacyjne. Eur J Endokrynol. 2021;184(5):637-45.
10. Barry JA, Kuczmierczyk AR, Hardiman PJ. Raportowanie wskaźników depresji w zespole policystycznych jajników (PCOS). J Sex Med. 2014;11(7):1882-3.
11. Barry JA, Azizia MM, Hardiman PJ. Ryzyko raka endometrium, jajnika i piersi u kobiet z zespołem policystycznych jajników: przegląd systematyczny i metaanaliza. Aktualizacja odtwarzania szumu. 2014;20(5):748-58.
12. O'Reilly MW, Kempegowda P, Jenkinson C, Taylor AE, Quanson JL, Storbeck KH, et al. 11-oksygenowane steroidy C19 są dominującymi androgenami w zespole policystycznych jajników. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(3):840-8.
13. Escobar-Morreale HF, Alvarez-Blasco F, Botella-Carretero JI, Luque-Ramirez M. Uderzające podobieństwa w metabolicznych powiązaniach nadmiaru androgenów u kobiet i niedoboru androgenów u mężczyzn. Hum Reprod. 2014;29(10):2083-91.
14. O'Reilly MW, House PJ, Tomlinson JW. Zrozumienie działania androgenów w tkance tłuszczowej. J Steroid Biochem Mol Biol. 2014;143:277-84.
15. Nilsson E, Benrick A, Kokosar M, Krook A, Lindgren E, Kallman T i in. Zmiany transkrypcyjne i epigenetyczne wpływające na metabolizm mięśni szkieletowych u kobiet z zespołem policystycznych jajników. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(12):4465-77.
16. Insenser M, Montes-Nieto R, Martinez-Garcia MA, Escobar-Morreale HF. Nieukierunkowane badanie proteomu mięśniowego u poważnie otyłych kobiet z nadmiarem androgenów w porównaniu z poważnie otyłymi mężczyznami i kobietami niehiperandrogennymi. Eur J Endokrynol. 2016;174(3):389-98.
17. Pasquali R, Casimirri F, Labate AM, Tortelli O, Pascal G, Anconetani B i in. Masa ciała, rozmieszczenie tkanki tłuszczowej a stan menopauzy u kobiet. Grupa współpracy VMH. Int J Obes Relat Metab Disord. 1994;18(9):614-21.
18. Hojlund K, Mogensen M, Sahlin K, Beck-Nielsen H. Dysfunkcja mitochondrialna w cukrzycy typu 2 i otyłości. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008;37(3):713-31, ks.
19. Montgomery MK, Turner N. Dysfunkcja mitochondrialna i insulinooporność: aktualizacja. Endocr Connect. 2015;4(1):R1-R15.
20. Szendroedi J, Phielix E, Roden M. Rola mitochondriów w insulinooporności i cukrzycy typu 2. Nat Rev Endocrinol. 2011;8(2):92-103.
21. Skov V, Glintborg D, Knudsen S, Jensen T, Kruse TA, Tan Q i in. Zmniejszona ekspresja genów kodowanych w jądrze zaangażowanych w mitochondrialny metabolizm oksydacyjny w mięśniach szkieletowych kobiet opornych na insulinę z zespołem policystycznych jajników. Cukrzyca. 2007;56(9):2349-55.
22. Hutchison SK, Teede HJ, Rachon D, Harrison CL, Strauss BJ, Stepto NK. Wpływ treningu wysiłkowego na wrażliwość na insulinę, mitochondria i osłabienie mięśni tomografii komputerowej u kobiet z nadwagą z zespołem policystycznych jajników i bez niego. Diabetologia. 2012;55(5):1424-34.
23. O'Reilly MW, Kempegowda P, Walsh M, Taylor AE, Manolopoulos KN, Allwood JW, et al. Generowanie androgenów tłuszczowych za pośrednictwem AKR1C3 napędza lipotoksyczność u kobiet z zespołem policystycznych jajników. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(9):3327-39.