Van placenta afgeleide stamcellen voor de behandeling van chronische zweren en neuropathie (PDSC)

Diabetes mellitus is een mondiale bedreiging voor de volksgezondheid, met een verwachte mondiale kostprijs van 825 miljard dollar in 2030 en 845 miljard dollar in 2045 (International Diabetes Federation). Angiopathie (macrovasculair en/of microvasculair) en neuropathie secundair aan ziekte vormen de basis voor diabetische voetulcera (DFU) door cycli van ontsteking, ulceratie, infectie en ziekenhuisopname op gang te brengen, vaak resulterend in amputatie. DFU in de context van een gecombineerde neuro-ischemische ziekte heeft een slechtere uitkomst. In de Verenigde Staten houdt 54% van alle amputaties verband met diabetes, en in 85% van de gevallen is de aanleiding een DFU, die 9 tot 13 miljard dollar per jaar kost.

Perifere vasculaire ziekte (PVD) als gevolg van arteriosclerose is ook een bekende oorzaak van ischemische zweren en is ook een verergerende aandoening van DFU. PVD, alleen of in combinatie met diabetes, culmineert vaak in amputaties en terugkerende zweren die niet genezen. Ongeveer 50% van de patiënten met DFU heeft gelijktijdig een vaatziekte. Omdat chirurgische revascularisatie bij deze patiënten niet altijd haalbaar is, bestaat er een dringende behoefte aan de ontwikkeling van alternatieve therapieën die de bloedtoevoer naar de ischemische voet kunnen verbeteren.

Celgebaseerde therapieën hebben de aandacht gekregen als haalbare opties om de elementen te leveren die nodig zijn om beschadigde bloedvaten te helpen herstellen en tegelijkertijd de vorming van nieuwe te induceren. Celproducten kunnen endotheliale voorlopercellen (EPC) en/of mesenchymale stam-/stromacellen (MSC) bevatten, beide van cruciaal belang tijdens vasculair herstel en vorming gezien de structurele betrokkenheid van EPC en de gedocumenteerde pro-angiogene activiteit van MSC. Gebaseerd op de mogelijkheden van de gedocumenteerde individuele celtypen voor EPC en MSC, vormt het gebruik van een combinatorische celbenadering in hetzelfde product een interessant alternatief voor de behandeling van vaatziekten. In meerdere kleine klinische onderzoeken is gebruik gemaakt van autologe of allogene mononucleaire beenmergcellen (MNC), hetzij direct na beenmergextractie, hetzij na weefselkweek, om kritische ischemie van ledematen te behandelen. Over het algemeen resulteerde de therapie in een verbetering van de symptomen, zoals een afname van de pijn, en in sommige onderzoeken verbeterde de enkel-/armindex en/of weefseloxygenatie.

Van vetweefsel afkomstige vasculaire stromale fractie (AD-SVF) is een haalbare optie voor de behandeling van vaatziekten, gezien de verrijking ervan in EPC en hogere MSC-titers in vergelijking met andere bronnen, bijvoorbeeld beenmerg. Logistieke voordelen vullen deze belangrijke multi-fenotypische weergave aan, aangezien SVF-cellen kunnen worden verkregen door verwerking op dezelfde dag van gemakkelijk toegankelijk geoogst vetweefsel zonder de noodzaak van een Good Manufacturing Practice (GMP)-verwerkingsfaciliteit om een ​​op MSC gebaseerd product te vervaardigen, waardoor SVF een ‘point-of-care’-therapie.

Het is moeilijk om vaatziekten en chronische zweren veroorzaakt door PVD en/of diabetes te behandelen in landen met weinig middelen, zoals Nicaragua. De meeste patiënten zijn niet in staat een beperkte gewichtsbelasting of een niet-ambulante toestand te behouden vanwege de economische noodzaak van werken. Patiënten moeten vaak lange afstanden afleggen over slechte wegomstandigheden om medische zorg te krijgen. Revascularisatieprocedures zijn economisch niet mogelijk voor de meerderheid van de Nicaraguaanse bevolking. Bovendien vormen geavanceerde stamcelprocedures waarvoor celverwerkingsfaciliteiten nodig zijn, aanzienlijke logistieke en economische uitdagingen.

In dergelijke omstandigheden stellen niet-genezende ischemische wonden patiënten en artsen voor ongewenste opties: chronische pijn en risico op infectie of amputatie. Gezien deze factoren heeft het Nicaraguaanse ministerie van Volksgezondheid in 2014 toestemming gegeven voor een pilotstudie om de potentiële waarde van vers geïsoleerde autologe uit vetweefsel afkomstige SVF-cellen te evalueren als een alternatieve en kosteneffectieve vorm van behandeling voor PVD veroorzaakt door arteriosclerose en/of diabetes.

Studies met AD-SVF voor vasculaire insufficiëntie in Nicaragua

Gezien de klinische uitdaging van perifere vaatziekten in Nicaragua heeft het Ministerie van Volksgezondheid en Bijstand (MINSA) twee opeenvolgende klinische onderzoeken goedgekeurd om de veiligheid, werkzaamheid en toepasbaarheid van AD-SVF-cellen voor deze indicatie te evalueren. Beide onderzoeken waren open-label en niet-gerandomiseerd, en SVF-cellen werden in aangetaste weefsels geïnjecteerd. De onderzoeken werden uitgevoerd in de academische ziekenhuizen van de MINSA in León (ziekenhuis Escuela Oscar Danilo Rosales Argüello, HEODRA), in Managua (ziekenhuis Escuela Manolo Morales, HEMM) en in Matagalpa (ziekenhuis Escuela Cesar Amador Molina, HECAM).

Klinisch onderzoek 1a (initiële fase): Niet-reconstrueerbare perifere vasculaire ziekte van de onderste extremiteit bij tien patiënten behandeld met uit vetweefsel afkomstige stromale vasculaire fractiecellen.

Klinisch onderzoek 1b (follow-upfase): Van vetweefsel afkomstige stromale vasculaire fractie (SVF)-cellen voor de behandeling van niet-rebuildeerbare perifere vasculaire aandoeningen bij patiënten met kritische ischemie van de ledematen: een follow-up van 6 jaar die langdurige resultaten laat zien.

Klinisch onderzoek 2: Behandeling van chronische diabetische voetulcera met injecties van stromale vasculaire fractiecellen afkomstig uit vetweefsel: veiligheid en bewijs van werkzaamheid na één jaar.

De belangrijkste lessen die uit de eerdere onderzoeken zijn geleerd, zijn als volgt:

• Lokale toediening van SVF-cellen zorgt voor een versnelde wondgenezing.
• SVF-cellen zijn in staat de arteriële bloedstroom te verbeteren onder anderszins ischemische omstandigheden.
• De toediening van SVF langs het pad van de distale slagaders die de voet van bloed voorzien (tibialis anterior en tibialis posterior) gaat gepaard met veranderingen in de golfvorm en stroomsnelheid die compatibel zijn met de inductie van nieuwe bloedvaten en de vermindering van de distale weerstand.

Doelstellingen van het onderzoek

Primaire doelstelling: Vaststellen van de veiligheid van transplantatie van PDSC’s in de onderste ledematen bij 20 patiënten met diabetes en zweren van kritische omvang (≥10 cm2)

Verkennend doel: vaststellen of PDSC de met diabetes geassocieerde pathofysiologie van de onderste ledematen verbetert

• Documenteer wondgenezing
• Kwantificeer stroomparameters en elasticiteit van pedaalslagaders.
• Documenteer het gevoel in de diabetische voet

Bestudeer hypothesen

Primaire hypothese - Transplantatie van PDSC's in de diabetische voet is veilig

Verkennende hypothese - PDSC verbetert de met diabetes geassocieerde pathofysiologie van de onderste ledematen

Subcutaan toegediende uit de placenta afkomstige SVF/PDSC-cellen in voet-, enkel- en kuitweefsel (zoals aangegeven) bij 20 DFU-patiënten zijn als volgt effectief:

• PDSC's kunnen, door de distale vaten van de voet te vergroten, de stroomsnelheden verhogen die worden gemeten in de tibialis anterior, dorsalis van de voet en tibialis posterior.
• Wanneer PDSC's worden aangebracht nabij de slagaders van de voet die zijn aangetast door diabetes, kunnen ze een trofisch effect uitoefenen op fibrotische arteriële wanden.
• PDSC's kunnen, door lokale ontstekingsremmende en neo-angiogenese-effecten uit te oefenen, de sensorische functie verbeteren van de zenuwen die de voet bedienen: fibula, sural en posterior tibialis.

Om de mogelijke effecten op de neurologische sensatie te beoordelen van PDSC's die subcutaan worden toegediend in de weefsels van de voet, enkel en kuit (zoals aangegeven) bij 10 patiënten met DFU

• PDSC's kunnen, vanwege hun angiogene effect, de microcirculatie naar de perifere zenuwen die de voet bedienen verbeteren/verhogen en bijgevolg hun functie verbeteren.
• PDSC's kunnen, vanwege hun antifibrotische werking, perineurale fibrose verminderen en bijgevolg de functie ervan verbeteren.

Studie ontwerp

Formaat

• Toekomstig
• Open etiket
• Primair eindpunt: veiligheid en dosis na 3 maanden, 6 maanden, 9 maanden, 1 jaar
• Secundair eindpunt: verbeteringen in diabetes-geassocieerde pathofysiologie na 3 maanden, 6 maanden, 9 maanden, 1 jaar
• Interventie: PDSC-toediening aan twee doelgroepen - aanbrengen van PDSC's op de voet met en zonder op de compartimenten van het been
• Maskering: open etiket
• Hoofddoel: veiligheid
• Verkennende doelstelling: verbetering van de diabetes-geassocieerde pathofysiologie
• Dosering: dosisescalatie

Diagnose en selectie van patiënten

Er wordt voorgesteld om 20 patiënten te onderzoeken met een diagnose van perifere vasculaire insufficiëntie als gevolg van diabetes mellitus, die zich manifesteert als een zweer (gedurende meer dan 2 maanden) en met een dermate vasculaire anatomie dat zij niet in aanmerking komen voor chirurgische interventie.

Het aantal patiënten in de twee groepen is gebaseerd op een standaardbenadering van dosisescalatie. Het onderzoek moet inzichten verschaffen in de werkzaamheid die in daaropvolgende klinische onderzoeken kunnen worden gebruikt, maar is niet bedoeld voor een werkzaamheidsonderzoek.

Studieprocedures

Verwerking, levering en opslag van PDSC

PDSC zal worden bereid vanuit de celbank in het Wake Forest Institute for Regenerative Medicine (WFIRM), zoals hierboven aangegeven. De technische aspecten van de voorbereiding en de bijbehorende kosten worden gedetailleerd beschreven in bijlage 1. Het transport naar Nicaragua zal worden uitgevoerd door World Carrier met directe levering aan het National Center for Diagnosis and Reference [Centro Nacional de Diagnostico y Referencia (CNDR)] op het Concepción Palacios Nationaal Gezondheidscomplex in Managua.

PDSC’s worden vervoerd vanuit de -80° vriezer in CNDR. De vriezer wordt temperatuurgemonitord en gekoppeld aan een actief alarmsysteem. PDSC's worden op de dag van de interventie vanuit de -80 ° vriezer in CNDR naar de behandellocatie vervoerd. PDSC wordt binnen 2 uur na opwarming gebruikt. Cellen die niet tijdig worden gebruikt, zullen worden vernietigd en hun vernietiging zal worden geregistreerd, evenals de reden waarom ze niet zijn gebruikt.

Studiestructuur

Potentiële proefpersonen zullen worden geïdentificeerd uit de regio's León en Matagalpa en vervolgens worden geëvalueerd door de chirurgische diensten van de volgende ziekenhuizen: (1) Ziekenhuis Escuela Oscar Danilo Rosales Arguello, León (HEODRA); (2) Ziekenhuis Escuela Cesar Amador Molina, Matagalpa (HECAM).