Kombinasjon av Hydroxyurea og Verapamil for Refractory Meningiomas

Forskerne har tidligere vist at kalsiumkanalantagonistene (CCA) verapamil, nifedipin og diltiazem kan blokkere in vitro og in vivo meningeomvekst ved klinisk relevante doser (Jensen, Lee et al. 1995; Jensen, Petr et al. 2000; Jensen, Petr et al. 2000; Jensen og Wurster 2001). Imidlertid ble bare beskjeden vekstinhibering vist i svulstene i disse studiene med CCA alene. Mange forfattere har vist økt vekstinhibering ved å legge til CCA til tradisjonelle kjemoterapier i andre tumortyper (Tsuruo, Iida et al. 1981; Tsuruo, Iida et al. 1983; Helson 1984; Robinson, Clutterbuck et al. 1985; Ince, Appleton et al. 1986; Merry, Fetherston et al. 1986; Cano-Gauci og Riordan 1987). For eksempel er kombinasjonen av verapamil og 1,3-bis (2-kloretyl)-1-nitrosourea (BCNU) bedre enn BCNU alene når det gjelder å hemme veksten av humane gliomer in vitro og in vivo (Bowles, Pantazis et al. 1990 ). Kalsiumantagonister ser ut til å utøve de fleste av sine antitumoreffekter ved å hemme kalsiumavhengige sekundære messenger-systemer (Metcalfe, 1986 #74; Jensen, 2000 #15). Videre har etterforskerne nylig vist at tilsetning av verapamil eller diltiazem med HU forsterker vekstinhiberingen sett med disse legemidlene in vitro og in vivo.

Hydroxyurea hemmer DNA-syntesen ved å hemme ribonukleotid-difosfatreduktase og er et velkjent medikament som brukes til behandling av en rekke tumortyper inkludert hode- og nakkesvulster og kronisk myelogen leukemi. Det har også blitt brukt som adjuvans for antiretroviral behandling for pasienter med HIV og som behandling for polycytemia vera, essensiell trombocytemi og sigdcellesykdom.

Hydroxyurea absorberes godt etter oral administrering med maksimal serumkonsentrasjon oppnådd på to timer. Legemidlet skilles primært ut i urinen, enten som urea eller som uforandret forbindelse. Legemidlet leveres som 500 mg kapsler i et hvitt krystallinsk pulver. Den oppbevares i romtemperatur. Doseringen er vanligvis i området 20 mg/kg/dag med justeringer som er nødvendige for pasienter med nyresvikt. I den nåværende studiepopulasjonen vil pasienter vanligvis bli behandlet med 500 mg to ganger daglig. Det er kontraindisert hos pasienter med myelosuppresjon eller alvorlig anemi.

Verapamil er en annen vanlig medisin. Det brukes til behandling av angina, hypertensjon, supraventrikulære arytmier og migreneprofylakse. Dosering med standard verapamil er 80-120 mg kopper tre ganger daglig, men formen for vedvarende frigjøring kan gis 120-480 mg en eller to ganger hver dag. Det er kontraindisert hos pasienter med venstre ventrikkel dysfunksjon, kongestiv hjertesvikt, hypotensjon (systolisk <90bpm) 2. eller 3. grads atrioventrikulær blokkering (unntatt hos pasienter med fungerende kunstig pacemaker), eller sykt sinus-syndrom og atrieflutter eller atrieflimmer og et tilbehør bypass-kanal (Wolff-Parkinson-White syndrom, Lown-Ganong-Levine syndrom). Alvorlige bivirkninger forbundet med bruk av Verapamil er kongestiv hjertesvikt, hypotensjon, bradykardi, 2. eller 3. grads AC-blokkering, angina, hjerteinfarkt, synkope og GI-obstruksjon.

STUDIEPROSEDYRER:

Screening og forbehandlingsvurderinger: Skriftlig informert samtykke innhentes før studiespesifikke screeningsevalueringer utføres. Etter å ha mottatt en forsøkspersons samtykke til å delta i studien og verifisert at emnet oppfyller kvalifikasjonskriteriene, vil følgende bli utført: Medisinsk og kirurgisk historie, tidligere kreftbehandling (inkludert tidligere kjemoterapi og strålebehandling), fullstendig fysisk undersøkelse, ortostatiske vitale tegn, blodtrykk, hjertefrekvens, temperatur, vekt, høyde, Karnofsky ytelsesstatus (se vedlegg), nevrologisk evaluering, aktuelle medisiner og medikamentallergier. Følgende laboratorieevalueringer vil bli oppnådd: fullstendig blodtelling (inkludert differensial-, hemoglobin- og blodplatetall), serumkjemi (BUN, kreatin, natrium, kalium, bikarbonat, klorid, kalsium, glukose, LDH, totalt protein, totalt bilirubin, ALT AST, alkalisk fosfatase, albumin), serumgraviditetstest (for kvinne i fertil alder, for alle andre kvinner - dokumentasjon i sykehistorien vil bekrefte at forsøkspersonen ikke er i fertil alder). Alle forsøkspersoner vil gjennomgå en EKG-test ved screening. Pasienter med ufullstendig buntgren eller førstegrads AV-ledningsproblemer som ikke ekskluderer dem fra studien vil bli overvåket med serielle månedlige EKG-undersøkelser eller oftere hvis symptomer oppstår. Alle forsøkspersoner vil gjennomgå en MR av hjernen (eller CT med kontrast hvis de ikke kan gjøre MR) med og uten Gadolinium kontrast for å vurdere tumormålinger innen tre til fire uker før behandlingsstart. Pasienter vil også gjennomgå Positron Emission Tomography (PET) med metabolske FDG (radiofarmasøytiske fluordeoksyglukose) markører for å vurdere tumoraktivitet. Baseline FDG/PET-skanninger vil bli gitt til alle påmeldte pasienter ved screening og deretter hver 6. måned.

Vurderinger under behandlingsfasen: Pasienter får oral hydroksyurea to ganger daglig i 2 år i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Respondenter kan fortsette utover de 2 årene med protokollbehandling etter legens skjønn. Hvis behandlingen avbrytes av en eller annen grunn, kan behandlingen gjenopptas hvis seponeringen ikke overstiger 4 påfølgende uker. Dosen er 20 mg/kg/dag fordelt på doser to ganger daglig. Den beregnede dosen rundes opp eller ned til nærmeste multiplum på 500 mg. Pasienter vil vanligvis motta enten 1000 mg/dag eller 1500 mg/dag. Hvis dosen er 1500 mg/dag, bør den deles opp i 500 mg po hver morgen og 1000 mg po. leggetid. Verapamil-tabletter med forsinket frigjøring vil begynne med en dose på 120 mg hver dag i to uker, deretter 240 mg hver dag i to uker, deretter 360 mg hver dag i to uker, deretter 240 mg to ganger daglig. Hvis baseline SBP er <110 mmHg, vil den initiale dosen av Verapamil forsinket frigjøring være 60 mg (1/2 av en 120 mg tablett) hver dag i to uker. Pasienter vil få målt blodtrykk og hjertefrekvens ukentlig den første måneden og deretter månedlig. Andre kliniske og laboratorieevalueringer vil bli utført med 1 måneds intervaller og inkluderer: begrenset fysisk undersøkelse, ortostatiske vitale tegn, blodtrykk, hjertefrekvens, temperatur, Karnofsky ytelsesstatus, nevrologisk evaluering, serumkjemi (BUN, kreatin, natrium, kalium, bikarbonat). , klorid, kalsium, glukose, LDH, totalt protein, totalt bilirubin, ALT, AST, alkalisk fosfatase, albumin). Samtidige medisiner og bivirkninger vil også bli samlet inn. Fullstendige blodtellinger (inkludert differensial-, hemoglobin- og blodplatetall) vil bli gjort ukentlig gjennom hele studien inntil tellingene stabiliserer seg i to måneder, og deretter vil laboratorier utføres annenhver uke for å nøye overvåke bivirkningen av myelosuppresjon.

Pasienter med ufullstendig buntgren eller førstegrads AV-ledningsavvik som ikke ekskluderer dem fra studien vil bli overvåket med månedlige EKG-undersøkelser eller oftere hvis symptomer oppstår. Pasienter vil gjennomgå MR med gadolinium (eller CT med kontrast hvis de ikke kan utføre MR) hver tredje måned etter påbegynt behandling. Målinger vil bli foretatt av bildeskiven med størst tverrsnittsareal. To ortogonale mål vil bli gjort for å bestemme maksimale AP og laterale dimensjoner. PET-avbildning vil bli utført ved baseline og hver 6. måned, og proliferativ og metabolsk aktivitet vil bli sammenlignet med baseline-bilder. Svulstplassering og svulststørrelse vil bli innhentet ved CT/MRI. Behandlingsrespons og klinisk progresjon kan ofte være vanskelig å måle direkte. Serielle nevrologiske undersøkelser, CT/MRI og PET-skanninger kan gi en guide til det faktiske responsforløpet og progresjonen. Forverring av nevrologisk status og tumorgjenvekst på CT/MRI og PET må opprettholdes over tid for å erklære klinisk progresjon. Tidsintervallet frem til progresjon vil bli målt fra dagen for siste CT/MR før behandling og hver 3-4 måned til forverring er dokumentert. Pasienten bør konsekvent følges med den samme bildediagnostiske studien og formell evaluering av radiologisk tumorprogresjon og tumorrespons vil bli gjort etter studien

Pasienter vil bli behandlet i inntil to år på studien. Progresjon av sykdom vil bli definert som en økning på mer enn 25 % av største tverrsnittsareal ved to ortogonale målinger. Pasienter vil bli seponert på grunn av sykdom som forhindrer videre behandling, inkludert uakseptabel toksisitet (grad 3 eller 4 som ikke løser seg med dosemedisin per protokoll) av studiemedikamenter.