Hydroksiurean ja verapamiilin yhdistelmä tulenkestäviä meningioomia varten

Tutkijat ovat aiemmin osoittaneet, että kalsiumkanavaantagonistit (CCA:t) verapamiili, nifedipiini ja diltiatseemi voivat estää in vitro ja in vivo meningiooman kasvun kliinisesti merkityksellisillä annoksilla (Jensen, Lee et al. 1995; Jensen, Petr et al. 2000; Jensen ja Wurster 2001). Kuitenkin vain vaatimaton kasvun estyminen kasvaimissa näissä tutkimuksissa pelkällä CCA:lla. Monet kirjoittajat ovat osoittaneet lisääntyneen kasvun eston lisäämällä CCA:ita perinteisiin kemoterapioihin muissa kasvaintyypeissä (Tsuruo, Iida et ai. 1981; Tsuruo, Iida et al. 1983; Helson 1984; Robinson, Clutterbuck ym. 1985; Ince, Appleton et al. 1986; Merry, Fetherston et ai. 1986; Cano-Gauci ja Riordan 1987). Esimerkiksi verapamiilin ja 1,3-bis(2-kloorietyyli)-1-nitrosourean (BCNU) yhdistelmä on parempi kuin BCNU yksinään ihmisen glioomien kasvun estämisessä in vitro ja in vivo (Bowles, Pantazis et al. 1990). ). Kalsiumantagonistit näyttävät saavan aikaan suurimman osan kasvainten vastaisista vaikutuksistaan ​​estämällä kalsiumista riippuvaisia ​​toissijaisia ​​lähettijärjestelmiä (Metcalfe, 1986 #74; Jensen, 2000 #15). Lisäksi tutkijat ovat äskettäin osoittaneet, että verapamiilin tai diltiatseemin lisääminen HU:n kanssa tehostaa näillä lääkkeillä havaittua kasvun estoa in vitro ja in vivo.

Hydroksiurea estää DNA-synteesiä estämällä ribonukleotidi-difosfaattireduktaasia ja on hyvin tunnettu lääke, jota käytetään useiden kasvaintyyppien, mukaan lukien pään ja kaulan kasvainten sekä kroonisen myelooisen leukemian, hoitoon. Sitä on myös käytetty adjuvanttina HIV-potilaiden antiretroviraaliseen hoitoon sekä polysytemia veran, essentiaalisen trombosytemian ja sirppisolusairauden hoitoon.

Hydroksiurea imeytyy hyvin oraalisen annon jälkeen, ja seerumin huippupitoisuus saavutetaan kahdessa tunnissa. Lääke erittyy pääasiassa virtsaan joko ureana tai muuttumattomana yhdisteenä. Lääke toimitetaan 500 mg:n kapseleina valkoisena kiteisenä jauheena. Sitä säilytetään huoneenlämmössä. Annostus on tavallisesti 20 mg/kg/vrk, ja munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden säätö on tarpeen. Nykyisessä tutkimuspopulaatiossa potilaita hoidettiin yleensä 500 mg:lla kahdesti päivässä. Se on vasta-aiheinen potilailla, joilla on myelosuppressio tai vaikea anemia.

Verapamiili on toinen yleisesti käytetty lääke. Sitä käytetään angina pectoriksen, kohonneen verenpaineen, supraventrikulaaristen rytmihäiriöiden ja migreenin ehkäisyyn. Tavanomaisen verapamiilin annostus on 80-120 mg pox kolme kertaa päivässä, mutta hitaasti vapauttavaa muotoa voidaan antaa 120-480 mg kerran tai kahdesti päivässä. Se on vasta-aiheinen potilailla, joilla on vasemman kammion toimintahäiriö, kongestiivinen hartin vajaatoiminta, hypotensio (systolinen <90 bpm), 2. tai 3. asteen eteiskammiokatkos (paitsi potilaat, joilla on toimiva keinotekoinen sydämentahdistin) tai sairas sinusoireyhtymä ja eteislepatus tai eteisvärinä ja lisälaite ohitustie (Wolff-Parkinson-White-oireyhtymä, Lown-Ganong-Levine-oireyhtymä). Verapamiilin käyttöön liittyviä vakavia haittavaikutuksia ovat sydämen vajaatoiminta, hypotensio, bradykardia, 2. tai 3. asteen AC-katkos, angina pectoris, sydäninfarkti, pyörtyminen ja GI-tukos.

TUTKIMUSMENETTELYT:

Seulonta- ja esikäsittelyarvioinnit: Kirjallinen tietoinen suostumus hankitaan ennen tutkimuskohtaisten seulontaarvioiden suorittamista. Kun koehenkilö on antanut suostumuksensa tutkimukseen ja varmistaa, että tutkittava täyttää kelpoisuusvaatimukset, suoritetaan seuraavat: Lääketieteellinen ja kirurginen historia, aiempi syöpähoito (mukaan lukien aikaisempi kemoterapia ja sädehoito), täydellinen fyysinen tutkimus, ortostaattiset elintoiminnot, verenpaine, syke, lämpötila, paino, pituus, Karnofskyn suorituskykytila ​​(katso liite), neurologinen arviointi, nykyiset lääkkeet ja lääkeallergiat. Seuraavat laboratorioarvioinnit saadaan: täydellinen verenkuva (mukaan lukien differentiaali-, hemoglobiini- ja verihiutaleiden määrä), seerumin kemiat (BUN, kreatiini, natrium, kalium, bikarbonaatti, kloridi, kalsium, glukoosi, LDH, kokonaisproteiini, kokonaisbilirubiini, ALT , AST, alkalinen fosfataasi, albumiini), seerumin raskaustesti (hedelmällisessä iässä olevalle naiselle, kaikille muille naisille - sairaushistorian dokumentaatio vahvistaa, että tutkittava ei ole hedelmällisessä iässä). Kaikille koehenkilöille tehdään EKG-testi seulonnassa. Potilaita, joilla on epätäydellinen nipun haara tai ensimmäisen asteen AV johtumisongelmia, jotka eivät sulje heitä pois tutkimuksesta, seurataan sarjoilla kuukausittain EKG-tutkimuksilla tai useammin, jos oireita ilmenee. Kaikille koehenkilöille tehdään aivojen MRI (tai CT kontrastilla, jos he eivät pysty tekemään MRI:tä) gadolinium-kontrastilla tai ilman tuumorimittausten arvioimiseksi kolmen tai neljän viikon kuluessa ennen hoidon aloittamista. Potilaille tehdään myös positroniemissiotomografia (PET), jossa käytetään metabolisia FDG-markkereita (radiofarmaseuttinen fluorodeoksiglukoosi) kasvaimen aktiivisuuden arvioimiseksi. Perustason FDG/PET-skannaukset annetaan kaikille mukana oleville potilaille seulonnan yhteydessä ja 6 kuukauden välein sen jälkeen.

Arviot hoitovaiheen aikana: Potilaat saavat suun kautta annettavaa hydroksiureaa kahdesti päivässä 2 vuoden ajan, jos sairaus ei etene tai aiheuta ei-hyväksyttävää toksisuutta. Vastaajat voivat jatkaa kahden vuoden protokollahoidon jälkeen lääkärin harkinnan mukaan. Jos hoito lopetetaan jostain syystä, hoito voidaan aloittaa uudelleen, jos keskeytys ei kestä yli 4 peräkkäistä viikkoa. Annos on 20 mg/kg/vrk jaettuna kahdesti vuorokaudessa oleviin annoksiin. Laskettu annos pyöristetään ylös- tai alaspäin lähimpään 500 mg:n kerrannaiseen. Potilaat saavat tyypillisesti joko 1 000 mg/vrk tai 1 500 mg/vrk. Jos annos on 1 500 mg/vrk, se tulee jakaa 500 mg:aan joka aamu ja 1 000 mg:aan po. nukkumaanmenoaikaan. Verapamiili depottabletit aloitetaan annoksella 120 mg joka päivä kahden viikon ajan, sitten 240 mg joka päivä kahden viikon ajan, sitten 360 mg joka päivä kahden viikon ajan ja sitten 240 mg kahdesti päivässä. Jos lähtötason SBP on < 110 mmHg, Verapamiilin hitaasti vapauttava aloitusannos on 60 mg (1/2 120 mg:n tabletista) joka päivä kahden viikon ajan. Potilaille tehdään verenpaine- ja sykemittaukset viikoittain ensimmäisen kuukauden ajan ja sen jälkeen kuukausittain. Muut kliiniset ja laboratoriotutkimukset suoritetaan 1 kuukauden välein, ja niihin kuuluvat: rajoitettu fyysinen tutkimus, ortostaattiset elintoiminnot, verenpaine, syke, lämpötila, Karnofskyn suorituskykytila, neurologinen arviointi, seerumikemiat (BUN, kreatiini, natrium, kalium, bikarbonaatti , kloridi, kalsium, glukoosi, LDH, kokonaisproteiini, kokonaisbilirubiini, ALT, AST, alkalinen fosfataasi, albumiini). Myös samanaikaiset lääkkeet ja haittatapahtumat kerätään. Täydelliset verenkuvat (mukaan lukien ero-, hemoglobiini- ja verihiutaleiden määrä) tehdään viikoittain koko tutkimuksen ajan, kunnes määrät vakiintuvat kahden kuukauden ajan, ja sen jälkeen tehdään laboratoriot kahden viikon välein myelosuppression sivuvaikutusten tarkkaa seuraamiseksi.

Potilaita, joilla on epätäydellinen nipun haara tai ensimmäisen asteen AV johtumishäiriöt, jotka eivät sulje heitä pois tutkimuksesta, seurataan kuukausittain EKG-tutkimuksilla tai useammin, jos oireita ilmenee. Koehenkilöille tehdään magneettikuvaus gadoliniumilla (tai CT varjoaineella, jos he eivät pysty tekemään MRI:tä) kolmen kuukauden välein hoidon aloittamisen jälkeen. Mittaukset tehdään kuvaviipaleesta, jonka poikkileikkauspinta-ala on suurin. Tehdään kaksi ortogonaalista mittaa maksimaalisten AP- ja lateraalimittojen määrittämiseksi. PET-kuvaus tehdään lähtötilanteessa ja 6 kuukauden välein, ja proliferatiivista ja metabolista aktiivisuutta verrataan peruskuviin. Kasvaimen sijainti ja kasvaimen koko saadaan CT/MRI:llä. Hoitovastetta ja kliinistä etenemistä voi usein olla vaikea mitata suoraan. Neurologiset sarjatutkimukset, CT/MRI- ja PET-skannaukset voivat antaa oppaan todelliseen vasteen ja etenemiseen. Neurologisen tilan heikkeneminen ja kasvaimen uudelleenkasvu CT/MRI:ssä ja PET:ssä on säilytettävä ajan mittaan kliinisen etenemisen toteamiseksi. Aikaväli etenemiseen mitataan päivästä, jolloin viimeinen CT/MRI ennen hoitoa tehtiin, ja 3-4 kuukauden välein, kunnes heikkeneminen on dokumentoitu. Potilasta tulee seurata jatkuvasti samalla diagnostisella kuvantamistutkimuksella, ja radiologisen kasvaimen etenemisen ja kasvainvasteen virallinen arviointi tehdään tutkimuksen jälkeen.

Potilaita hoidetaan tutkimuksessa enintään kaksi vuotta. Sairauden eteneminen määritellään suurimman poikkileikkausalueen yli 25 %:n kasvuksi kahdella ortogonaalisella mittauksella. Potilaat lopetetaan sairauden vuoksi, joka estää hoidon jatkamisen, mukaan lukien tutkimuslääkkeiden ei-hyväksyttävä toksisuus (aste 3 tai 4, joka ei parane annoslääkitysprotokollan mukaan).