Kombinace hydroxyurey a verapamilu pro refrakterní meningeomy

Výzkumníci již dříve prokázali, že antagonisté vápníkových kanálů (CCA) verapamil, nifedipin a diltiazem mohou blokovat in vitro a in vivo růst meningeomu v klinicky relevantních dávkách (Jensen, Lee a kol. 1995; Jensen, Petr a kol. 2000; Jensen a Wurster 2001). V těchto studiích se samotnými CCA však byla u nádorů prokázána pouze mírná inhibice růstu. Mnoho autorů prokázalo zvýšenou inhibici růstu přidáním CCA k tradičním chemoterapiím u jiných typů nádorů (Tsuruo, Iida a kol. 1981; Tsuruo, Iida a kol. 1983; Helson 1984; Robinson, Clutterbuck a kol. 1985; Ince, Appleton a kol. Merry, Fetherston a kol., 1986, Cano-Gauci a Riordan 1987). Například kombinace verapamilu a 1,3-bis(2-chlorethyl)-1-nitrosomočoviny (BCNU) je lepší než samotná BCNU v inhibici růstu lidských gliomů in vitro a in vivo (Bowles, Pantazis et al. 1990 ). Zdá se, že antagonisté vápníku uplatňují většinu svých protinádorových účinků inhibicí sekundárních mediátorových systémů závislých na vápníku (Metcalfe, 1986 #74; Jensen, 2000 #15). Kromě toho výzkumníci nedávno prokázali, že přidání verapamilu nebo diltiazemu s HU zvyšuje inhibici růstu pozorovanou u těchto léků in vitro a in vivo.

Hydroxymočovina inhibuje syntézu DNA inhibicí ribonukleotiddifosfátreduktázy a je dobře známým lékem používaným k léčbě řady typů nádorů včetně nádorů hlavy a krku a chronické myeloidní leukémie. Používá se také jako adjuvans pro antiretrovirovou léčbu pacientů s HIV a jako léčba polycythemia vera, esenciální trombocytémie a srpkovité anémie.

Hydroxymočovina se po perorálním podání dobře vstřebává s maximální sérovou koncentrací dosaženou za dvě hodiny. Lék je vylučován primárně močí, buď jako močovina, nebo jako nezměněná sloučenina. Lék je dodáván jako 500 mg tobolky v bílém krystalickém prášku. Uchovává se při pokojové teplotě. Dávkování je obvykle v rozmezí 20 mg/kg/den s úpravou nutnou pro pacienty s renální insuficiencí. V současné studii by pacienti byli obvykle léčeni dávkou 500 mg dvakrát denně. Je kontraindikován u pacientů s myelosupresí nebo těžkou anémií.

Verapamil je další běžně používaný lék. Používá se k léčbě anginy pectoris, hypertenze, supraventrikulárních arytmií a k profylaxi migrény. Dávkování standardního verapamilu je 80-120 mg neštovice třikrát denně, ale forma s prodlouženým uvolňováním může být podávána 120-480 mg jednou nebo dvakrát denně. Je kontraindikován u pacientů s dysfunkcí levé komory, městnavým srdečním selháním, hypotenzí (systolickou < 90 tepů/min) atrioventrikulární blokádou 2. nebo 3. stupně (kromě pacientů s funkčním umělým kardiostimulátorem) nebo syndromem nemocného sinu a flutterem síní nebo fibrilací síní a akcesorickou bypassový trakt (Wolff-Parkinson-White syndrom, Lown-Ganong-Levine syndrom). Závažné nežádoucí účinky spojené s užíváním verapamilu jsou městnavé srdeční selhání, hypotenze, bradykardie, AC blokáda 2. nebo 3. stupně, angina pectoris, infarkt myokardu, synkopa a GI obstrukce.

STUDIJNÍ POSTUPY:

Screening a hodnocení před léčbou: Před provedením screeningových hodnocení specifických pro studii se získá písemný informovaný souhlas. Po obdržení souhlasu subjektu s účastí ve studii a ověření, že subjekt splňuje kritéria způsobilosti, bude provedeno následující: lékařská a chirurgická anamnéza, předchozí léčba rakoviny (včetně předchozí chemoterapie a radiační terapie), kompletní fyzikální vyšetření, ortostatické vitální funkce, krevní tlak, srdeční frekvence, teplota, hmotnost, výška, výkonnostní stav podle Karnofského (viz příloha), neurologické vyšetření, současné léky a alergie na léky. Budou získána následující laboratorní vyšetření: kompletní krevní obraz (včetně diferenciálu, hemoglobinu a počtu krevních destiček), chemické složení séra (BUN, kreatin, sodík, draslík, hydrogenuhličitan, chlorid, vápník, glukóza, LDH, celkový protein, celkový bilirubin, ALT , AST, alkalická fosfatáza, albumin), těhotenský test v séru (u ženy ve fertilním věku, u všech ostatních žen - dokumentace v anamnéze potvrdí, že subjekt není ve fertilním věku). Všechny subjekty podstoupí při screeningu test EKG. Pacienti s nekompletními raménky nebo problémy s AV vedením prvního stupně, které je nevylučují ze studie, budou sledováni sériovým měsíčním vyšetřením EKG nebo častěji, pokud se objeví příznaky. Všichni jedinci podstoupí MRI mozku (nebo CT s kontrastem, pokud nejsou schopni provést MRI) s kontrastem Gadolinium a bez něj, aby se vyhodnotily měření nádoru během tří až čtyř týdnů před zahájením léčby. Pacienti také podstoupí pozitronovou emisní tomografii (PET) s metabolickými FDG (radiofarmaceutická fluorodeoxyglukóza) markery k posouzení aktivity nádoru. Výchozí FDG/PET skeny budou poskytnuty všem zařazeným pacientům při screeningu a poté každých 6 měsíců.

Hodnocení během fáze léčby: Pacienti dostávají perorálně hydroxyureu dvakrát denně po dobu 2 let bez progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Respondenti mohou podle uvážení lékaře pokračovat i po 2 letech protokolární léčby. Pokud je léčba z jakéhokoli důvodu ukončena, může být léčba znovu zahájena, pokud přerušení nepřesáhne 4 po sobě jdoucí týdny. Dávka je 20 mg/kg/den rozdělená do dvou denních dávek. Vypočítaná dávka bude zaokrouhlena nahoru nebo dolů na nejbližší násobek 500 mg. Pacienti budou typicky dostávat buď 1000 mg/den nebo 1500 mg/den. Pokud je dávka 1 500 mg/den, měla by být rozdělena na 500 mg po každé ráno a 1 000 mg po. před spaním. Verapamil tablety s prodlouženým uvolňováním začnou dávkou 120 mg každý den po dobu dvou týdnů, poté 240 mg každý den po dobu dvou týdnů, poté 360 mg každý den po dobu dvou týdnů a poté 240 mg dvakrát denně. Pokud je výchozí hodnota SBP <110 mmHg, pak bude počáteční dávka Verapamilu s prodlouženým uvolňováním 60 mg (1/2 120mg tablety) každý den po dobu dvou týdnů. Pacientům bude během prvního měsíce prováděno týdenní měření krevního tlaku a srdeční frekvence a poté měsíčně. Další klinická a laboratorní vyšetření budou prováděna v 1měsíčních intervalech a zahrnují: omezené fyzikální vyšetření, ortostatické vitální funkce, krevní tlak, srdeční frekvenci, teplotu, Karnofského výkonnostní stav, neurologické hodnocení, chemické složení séra (BUN, kreatin, sodík, draslík, hydrogenuhličitan chlorid, vápník, glukóza, LDH, celkový protein, celkový bilirubin, ALT, AST, alkalická fosfatáza, albumin). Budou shromažďovány také souběžně podávané léky a nežádoucí účinky. Kompletní krevní obraz (včetně diferenciálu, hemoglobinu a počtu krevních destiček) se bude provádět týdně v průběhu studie, dokud se počty nestabilizují po dobu dvou měsíců, a poté budou každé dva týdny prováděny laboratoře, aby se pečlivě sledoval vedlejší účinek myelosuprese.

Pacienti s nekompletní raménkou nebo abnormalitami AV vedení prvního stupně, které je nevylučují ze studie, budou monitorováni měsíčními EKG vyšetřeními nebo častěji, pokud se objeví příznaky. Subjekty podstoupí MRI s gadoliniem (nebo CT s kontrastem, pokud nemohou udělat MRI) každé tři měsíce po zahájení léčby. Měření se provedou na obrazovém řezu s největší plochou průřezu. Pro stanovení maximální AP a laterálních rozměrů budou provedena dvě ortogonální měření. PET zobrazení bude provedeno na začátku a každých 6 měsíců a proliferativní a metabolická aktivita bude porovnána s výchozími snímky. Lokalizace nádoru a velikost nádoru budou získány pomocí CT/MRI. Odpověď na léčbu a klinickou progresi může být často obtížné přímo měřit. Sériová neurologická vyšetření, CT/MRI a PET vyšetření mohou poskytnout vodítko ke skutečnému průběhu odpovědi a progrese. Zhoršení neurologického stavu a opětovný růst nádoru na CT/MRI a PET musí v průběhu času přetrvávat, aby byla deklarována klinická progrese. Časový interval do progrese bude měřen ode dne posledního CT/MRI před léčbou a každé 3-4 měsíce, dokud nebude zdokumentováno zhoršení. Pacient by měl být důsledně sledován stejnou diagnostickou zobrazovací studií a formální hodnocení radiologické progrese nádoru a odpovědi nádoru bude provedeno po studii

Pacienti budou ve studii léčeni po dobu až dvou let. Progrese onemocnění bude definována jako větší než 25% nárůst největší plochy průřezu dvěma ortogonálními měřeními. Pacienti budou přerušeni pro onemocnění, které brání další léčbě, včetně nepřijatelné toxicity (stupeň 3 nebo 4, která nevyřeší dávku medikace podle protokolu) studovaných léčiv.