Patologi i hjernen etter mTBI - En multimodal MR-studie

Mer enn 25 000 mennesker i Danmark blir hvert år diagnostisert med commotio cerebri som følge av hodetraumer (National Patient Registry, 1996), og utenlandske studier rapporterer at opptil 5 til 15 % av disse har symptomer som vedvarer utover 3 måneder (5 ). Post-commotio-symptomer (PCS) er vanligvis delt inn i fysiske, kognitive og emosjonelle symptomer og inkluderer hodepine, tretthet, hukommelsestap, stress osv. Det er kjent fra tidligere studier av traumatiske hjerneskader at kostnadene ved den invalidiserende prosessen og unnlatelse av å gripe inn på lang sikt er svært kostbare (11). I Danmark er det til dags dato ingen systematisk eller konsekvent behandling for personer med vedvarende symptomer 3 måneder etter commotio cerebri, og mangel på generell kunnskap om patologi og standardisering med hensyn til diagnose og prognose mangler også.

Commotio cerebri, også kjent som mild traumatisk hjerneskade (mTBI) er ofte definert som en eksogen traumatisk stimulans som forårsaker en fysiologisk forstyrrelse av hjernens funksjon (American Congress of Rehabilitation Medicine). Dette inkluderer en biokjemisk kaskade, ødem, mikroblødninger, diffus aksonal skade (DAI) og endringer i aktivitet mellom interne nettverk i hjernen (12, 13).

Ved alvorlige traumer kan konvensjonelle skanningsmetoder som Computer Tomography (CT) og Magnetic Resonance Imaging (MRI) oppdage beinruptur, ødem og mikroblødninger, men ved mTBI er det ofte vanskelig å oppdage ødem eller mikroblødninger, og konvensjonelle metoder er ofte ikke sensitive nok til å vise patologi, spesielt utover den akutte perioden, selv om pasienter fortsatt har fysiske symptomer samt kognitive og emosjonelle problemer (6, 12).

Flere MR-teknikker, som ikke rutinemessig brukes i klinikken, har verifisert både DAI og endringer i kortikale nettverk sammenlignet med friske kontroller (12). En av disse er metoden Diffusional tensor imaging (DTI) som kan brukes til å oppdage DAI i hvit substans (WM). DTI-studier bekrefter DAI i flere WM-områder etter mTBI (12). Andre studier har vist at DAI oppdaget av DTI flere steder av WM korrelerer med kognitive problemer etter mTBI (1,2,6,13).

En nyere og mindre studert MR-metode er Diffusional Kurtosis Imaging (DKI) som kan vise DAI i WM og vise seg å være mer sensitiv enn DTI for påvisning av skade i grå substans (GM) (3, 4). En studie på mennesker viste signifikante forskjeller mellom individer med mTBI og friske kontroller, i thalamus og flere WM-områder (3). Denne studien viste også en korrelasjon mellom DKI-markører i thalamus og capsula interna med kognitive problemer i flere domener etter mTBI. DKI foreslås derfor brukt i tillegg til DTI i forhold til å oppdage vevsskade både i WM og GM.

En annen MR-metode som har vist lovende resultater i forhold til mTBI er hviletilstand funksjonell MR (fMRI-rs). Rs-fMRI har vist forskjeller mellom hjernenettverkstilkobling hos mTBI-pasienter sammenlignet med friske kontroller (9). En studie basert på teorien Default Mode Network (DMN) har også vist høy grad av sensitivitet og spesifisitet i en pasientklassifisering i subakutt fase (8).

Generelt flere longitudinelle studier, større publikasjoner med flere deltakere og konsensus om hvilke områder som er assosiert med MR-verifisert patologi som fortsatt mangler. Også korrelasjonene mellom MR-markører med de fysiske, kognitive og emosjonelle problemene er fortsatt å løse.

Det er hensikten å bruke tre forskningsbaserte skanningsmetoder for å oppdage vevsskader i hjernen til personer etter hjernerystelse, både akutt og 3 måneder etter ulykken. I tillegg skal sammenhengen mellom MR-makere og de registrerte fysiske, kognitive og emosjonelle symptomene etter hjernerystelse undersøkes.

Det er antatt at det vil være en endring i Mean Kurtosis i thalamus, corpus callosum og flodhest campus fra baseline til oppfølging. Sekundært undersøker vi endring i gjennomsnittlig diffusivitet og fraksjonell anisotropi i thalamus, corpus callosum og flodhest campus fra baseline til oppfølging, og for både DKI og DTI undersøker vi forskjellen mellom mTBI-personene og friske kontroller i det akutte stadiet og ved etter- opp. Videre undersøker vi korrelasjon av MR-markører alvorlighetsgraden av PCS akutt og ved oppfølging. Til slutt forventes rs-fMRI og standardmodusnettverk å variere mellom de to gruppene

Materialer og metoder

Studiedesignet er en kontrollert observasjonsstudie med oppfølging. 35 individer med mTBI og 35 matchede friske kontroller (alder og kjønn) undersøkes. Personer med mTBI skannes innen de første 14 dagene etter mTBI og ved oppfølging 3 måneder etter. Kontroller skannes bare én gang.

MR-skanningene vil bli utført på CE-godkjente MR-skannere ved Aarhus Universitetssykehus, Noerrebrogade 44, 8000 Aarhus C, Danmark. En standard protokoll for MR vil bli brukt som inneholder en strukturell T1, et susceptibility weighted image (SWI) og T2 FLAIR-sekvens med det formål å visualisere anatomi, mikroblødninger og ødem. Det forventes at funnene fra standardprotokollen vil være tilstede i det akutte stadiet, men kun for noen ved oppfølging.

Nyheten i den nåværende studien er bruken av en optimalisert og nyutviklet raskere DKI-skanningssekvens, som gjør det mulig å bruke DKI i et klinisk oppsett. I tillegg har det til dags dato ikke vært gitt en oppfølging 3 måneder etter mTBI med DKI (9 måneders Grossman-studie).

Symptom spørreskjemaer:

Både ved baseline og ved 3 måneders oppfølging skal tre spørreskjemaer fylles ut "The Rivermead postconcussion symptom questionnaire", "The Symptom Checklist" (SCL-8AD) og The Brief Illness Perception questionnaire" (BIPQ). Kontrollpersoner vil også fylle ut disse spørreskjemaene.

Statistiske betraktninger:

Effektberegninger av den kommende studien er basert på tidligere studier av Grossman et. al.(3) MK i THA ved baseline: 35 mTBI forsøkspersoner (gjennomsnittlig 0,74, sd 0,08), 35 friske kontroller (gjennomsnitt 0,89, sd 0,04), kraft = 100 % MK i THA ved oppfølging: 25 mTBI (gjennomsnitt 0,78, sd 0,06), 25 friske kontroller (gjennomsnittlig 0,89, sd 0,12) effekt = 96 % En ANOVA vil bli brukt til å teste forskjellen i signal til de to gangene (<14 dager og 3 måneder etter mTBI).

I tillegg vil det bli gjort paret sammenligning mellom mTBI-individer. Både primære og sekundære utfall vil vises i ukorrigerte og Bonferroni-korrigerte.

Regioner og parametere som viser signifikante forskjeller, vil bli sammenlignet med symptomskåre ved bruk av Spearman rangkorrelasjon, kontrollert for alder og kjønn.

Risikoer, bivirkninger og ulemper:

MR:

Alle prosjektdeltakere vil gjennomgå en sjekkliste sammenlignet med kontraindikasjoner for. Det er ingen bevis for skadelige effekter av MR hvis disse forholdsreglene følges. I tillegg er motivene utstyrt med ørepropper for å beskytte mot støy fra skanneren.

De kliniske skanningene vil bli sett av en nevroradiolog og ved mistanke om abnormitet vil bildene bli vurdert videre. Hvis unormaliteten er reell, vil forsøkspersonen få en ekstra undersøkelse og passende veiledning vil bli utført av den involverte nevroradiologen.

Mens bildene fra forskningsdelen ikke primært brukes til klinisk bruk, vil det ikke foretas noen klinisk diagnostisk vurdering fra disse hjerneskanningene og de blir ikke nødvendigvis vurdert av en person med klinisk radiologisk kompetanse.

Forskningsetisk uttalelse:

Teknikkene som brukes er ikke-invasive og inkluderer ikke metoder som intravaskulære katetre, injeksjon av kontrastmidler eller andre medisiner. Det er ingen strålingsfare, og studiene er ikke forbundet med vesentlige bivirkninger, risiko eller ulemper for deltakerne.

Prosjektet involverer kun kompetente fagpersoner som deltar frivillig etter tilstrekkelig muntlig og skriftlig informasjon og skriftlig samtykke. Deltakelsen kan når som helst forlate studien og undersøkelsen uten å måtte begrunne det. Selve studien involverer ikke behandling, og dersom forsøkspersonen trekker seg avtalen, påvirker dette ikke hans rett til nåværende eller fremtidig behandling

Rekruttering:

Personer med hjernerystelse vil bli rekruttert fra Radiologiavdelingen ved Aarhus Universitetssykehus. Kontroller rekrutteres i rekrutteringssystemet Sona Systems og ved plakater med kontaktinformasjon.

Melding til Datatilsynet:

Prosjektet er registrert til datatilsynet i Region Midtjyllands "Health Scientific research in Central Denmark Region". Personlig informasjon vil bli holdt konfidensiell og vil bli ødelagt etter at studien er fullført. Prosjektet skrider frem i henhold til lov om behandling av personopplysninger (http://www.datatilsynet.dk/borger/forskningsprojekter/).

Publisering av resultater:

Publisering av resultater fra prosjektet vil bli koordinert av prosjektleder i henhold til retningslinjene spesifisert i "Retningslinjer for god vitenskapelig praksis" (Utvalget for vitenskapelig uærlighet, 1998).

Positive som negative, og resultater som ikke kan konkluderes på, vil bli publisert i internasjonale vitenskapelige tidsskrifter.

Økonomisk støtte:

Prosjektet er initiert av Sykehuset ved Hammel Neurosenter. Det er ingen sponsing eller sekundære økonomiske interesser involvert i prosjektet.