Effekt av intratumoral injeksjon av genterapi for lokalt avansert bukspyttkjertelkreft (THERGAP-02)

Bukspyttkjerteladenokarsinom er den femte ledende årsaken til kreftrelaterte dødsfall i vestlige land. Den eneste kurative behandlingen er kirurgisk reseksjon. Dessverre er kurativ kirurgi kun mulig i 10 til 15 % av tilfellene. På en palliativ måte kan de resterende pasientene behandles med kjemoterapi ved lokalt avanserte (Gemcitabine) eller metastatiske (FOLFIRINOX) svulster. Disse behandlingene forbedrer noen kliniske parametere, men moderat median overlevelse. Det er et presserende behov for ny behandling, og genterapi er en av disse innovative tilnærmingene. Etterforskerne viste at SST2-genet (som koder for somatostatinreseptor subtype 2) når det overføres til eksperimentelle svulster i bukspyttkjertelen, reduserer tumorprogresjonen betydelig og utøver en antimetastatisk effekt. SST2-genoverføring induserte også en lokal bystander-effekt på grunn av antiproliferative, pro-apoptotiske og anti-angiogene virkninger. SST2-genoverføring sensibiliserer også bukspyttkjertelsvulster for den terapeutiske effekten av Gemcitabin. For å forbedre denne kjemosensibiliseringen la etterforskerne til DCK::UMK-genet, som er en fusjon mellom to cDNA-er som hver koder for enzymer som er kritiske for Gemcitabin intracellulær metabolisme. Effekt av DCK::UMK-genoverføring i kombinasjon med Gemcitabin-behandling reduserte størrelsen på primære svulster dramatisk i eksperimentelle modeller av kreft i bukspyttkjertelen. Til slutt, ved å kombinere SST2 og DCK::UMK genoverføring ved bruk av et enkelt ekspresjonsplasmid intratumoralt injisert, oppnådde etterforskerne en betydelig "regresjon" av eksperimentelle primære bukspyttkjertelsvulster (Patent Cayla-INSERM 2010). I samarbeid med Invivogen-selskapet førte dette proof of concept til at vi satte opp en pilotfase I klinisk studie av genterapi hos pasienter med kreft i bukspyttkjertelen.

For denne fase I-genterapistudien (THERGAP-01NCT01274455 des. 2010 - sept. 2012), produserte etterforskerne et genterapiprodukt (CYL-02) i GMP-grad (plasmid som koder for SST2- og DCK::UMK-gener kompleksbundet til et ikke -viral syntetisk vektor polyetylenimin 22 kDa). Protokollen var basert på to endoskopisk ultralyd (EUS)-guidede direkte intratumorale injeksjoner (med én måneds intervall) med økende doser av DNA (125 til 1000 µg) etterfulgt av Gemcitabin-infusjoner innen 2 måneder. Etter inkludering av 22 pasienter med uopererbar kreft i bukspyttkjertelen, viste etterforskerne den utmerkede gjennomførbarheten av denne protokollen uansett lokalisering av svulsten og tidligere behandling. Ingen alvorlige uønskede hendelser som direkte kan tilskrives det eksperimentelle produktet inntraff. Det var ingen større diffusjon av CYL-02 i blod (ingen i urin) mens transgen ble påvist og uttrykt i tumorvev på en doseavhengig måte én måned etter injeksjon (maksimalt ved dose 1000 µg - DNA + mRNA). Primærtumor ble redusert i størrelse etter en måned og forble stabil etter 2 måneder uten metastatisk progresjon i subgruppen av lokalt avanserte pasienter hvor median progresjonsfri overlevelse og total overlevelse var henholdsvis 6,4 og 12,6 måneder.

Disse resultatene har en tendens til å demonstrere en terapeutisk effekt og fører til denne randomiserte åpne multisenter fase 2 studien som sammenligner den terapeutiske effekten av assosiasjonen "intratumoral levering av genterapiproduktet CYL-02 pluss gemcitabin" versus "gemcitabin alene" hos pasienter med lokalt avansert ikke metastatiske ikke-opererbare/ubehandlede pasienter.

Hovedmålet er å sammenligne effekten av hver behandlingsform på den progresjonsfrie overlevelsen. De sekundære målene er å sammenligne effekten på total overlevelse, for å evaluere antitumorresponsen, livskvalitet lokal og generell toleranse.

For de 6 franske sentrene planlegger etterforskerne å inkludere 100 pasienter (18 måneder for inkludering, 12 måneder for varigheten av studien for hver pasient) med påvist lokalt avansert ikke-metastatisk ubehandlet pankreasadenokarsinom, 50 pasienter i hver arm: Arm A: to EUS -guidede injeksjoner av CYL-02 (dose 1000 µg) med én måneds intervall i kombinasjon med Gemcitabin infusjon 1000 mg/m2 hver uke innen to måneder etterfulgt av 4 måneder (eller frem til progresjon) av Gemcitabin (samme dose og rytme); Arm B: Gemcitabin alene 1000 mg/m2 innen 6 måneder (eller inntil progresjon). I hver arm vil pasienter bli utsatt for klinisk oppfølging og bildediagnostikk etter 6 måneder inkludert eller ikke annen behandling. CYL-02-forbindelsen vil bli produsert og levert av DBI/Eurofins og finansiert av Invivogen-selskapet.

Denne kliniske studien vil bli ledsaget av en uavhengig overvåkingskomité, som vil gjennomgå sikkerhetsdata og gi anbefalinger til sponsoren angående sikkerheten til forsøkspersoner, gjennomføringen av studien og potensiell for tidlig avslutning.

Evaluering vil bli gjort på kliniske symptomer, tegn på tumorprogresjon, EUS i arm A (ved én måned), CT-skanning, etter 2, 4, 6, 9 og 12 måneder (ARM A og B, RECIST 1.1-kriterier). Livskvalitet hver måned (EORTC QLC-C30 spørreskjema), lokal og generell toleranse og farmakokinetikk for CYL-02 vil også bli vurdert.

Dosen på 1000 µg vil bli brukt og tilsvarer maksimal dose testet i fase 1b (Thergap-1). Denne dosen viste et langvarig uttrykk i svulsten, en god antitumoreffekt og en god toleranse (buscail et al, mol her 2015).