Wpływ wstrzyknięcia do guza terapii genowej na miejscowo zaawansowanego raka trzustki (THERGAP-02)

Gruczolakorak trzustki jest piątą najczęstszą przyczyną zgonów związanych z rakiem w krajach zachodnich. Jedynym sposobem leczenia jest resekcja chirurgiczna. Niestety, operacja lecznicza jest możliwa tylko w 10 do 15% przypadków. Pozostali chorzy mogą być leczeni paliatywnie chemioterapią w przypadku guzów miejscowo zaawansowanych (gemcytabina) lub przerzutowych (FOLFIRINOX). Te terapie poprawiają niektóre parametry kliniczne, ale nieznacznie medianę przeżycia. Istnieje pilna potrzeba nowatorskiego leczenia, a terapia genowa jest jednym z tych innowacyjnych podejść. Badacze wykazali, że gen SST2 (który koduje podtyp 2 receptora somatostatyny) po przeniesieniu do eksperymentalnych guzów trzustki znacznie zmniejsza progresję nowotworu i wywiera działanie przeciwprzerzutowe. Transfer genu SST2 indukował również lokalny efekt osoby postronnej dzięki działaniom antyproliferacyjnym, proapoptotycznym i antyangiogennym. Transfer genu SST2 uwrażliwia również guzy trzustki na działanie terapeutyczne gemcytabiny. W celu poprawy tej chemiosensybilizacji badacze dodali gen DCK::UMK, będący fuzją dwóch cDNA, z których każdy koduje enzymy kluczowe dla wewnątrzkomórkowego metabolizmu gemcytabiny. Wpływ transferu genu DCK::UMK w skojarzeniu z leczeniem gemcytabiną radykalnie zmniejszył wielkość guzów pierwotnych w eksperymentalnych modelach raka trzustki. Wreszcie, łącząc transfer genów SST2 i DCK::UMK przy użyciu pojedynczego plazmidu ekspresyjnego wstrzykniętego do guza, badacze uzyskali znaczącą „regresję” eksperymentalnych pierwotnych guzów trzustki (Patent Cayla-INSERM 2010). We współpracy z firmą Invivogen ta weryfikacja koncepcji doprowadziła nas do zorganizowania pilotażowego badania klinicznego fazy I terapii genowej u pacjentów z nieoperacyjnym rakiem trzustki.

Na potrzeby tego badania fazy I terapii genowej (THERGAP-01NCT01274455 grudzień 2010 - wrzesień 2012) badacze wytworzyli produkt terapii genowej (CYL-02) klasy GMP (plazmid kodujący geny SST2 i DCK::UMK skompleksowane z nie -syntetyczny wektor wirusowy PolyEthyleneImine 22 kDa). Protokół opierał się na dwóch bezpośrednich iniekcjach do guza pod kontrolą ultrasonografii endoskopowej (EUS) (w odstępie jednego miesiąca) rosnących dawek DNA (125 do 1000 µg), a następnie infuzji gemcytabiny w ciągu 2 miesięcy. Po włączeniu 22 pacjentów z nieoperacyjnym rakiem trzustki badacze wykazali doskonałą wykonalność tego protokołu, niezależnie od lokalizacji guza i wcześniejszego leczenia. Nie wystąpiły żadne poważne zdarzenia niepożądane, które można bezpośrednio przypisać produktowi eksperymentalnemu. Nie było większej dyfuzji CYL-02 we krwi (brak w moczu), podczas gdy transgen był wykrywany i eksprymowany w tkankach nowotworowych w sposób zależny od dawki w jeden miesiąc po wstrzyknięciu (maksymalnie w dawce 1000 µg - DNA + mRNA). Wielkość guza pierwotnego zmniejszyła się po jednym miesiącu i pozostała stabilna po 2 miesiącach bez progresji przerzutów w podgrupie pacjentów miejscowo zaawansowanych, u których mediana czasu przeżycia wolnego od progresji i przeżycia całkowitego wynosiła odpowiednio 6,4 i 12,6 miesiąca.

Wyniki te wydają się wykazywać działanie terapeutyczne i prowadzą do tego randomizowanego, otwartego, wieloośrodkowego badania fazy 2, porównującego efekt terapeutyczny skojarzenia „podawanie produktu terapii genowej CYL-02 z gemcytabiną do guza” z „samą gemcytabiną” u pacjentów z miejscowo zaawansowaną nieresekcyjni/nieleczeni pacjenci z przerzutami.

Głównym celem jest porównanie wpływu każdej metody leczenia na przeżycie wolne od progresji choroby. Celem drugorzędnym jest porównanie wpływu na przeżycie całkowite, ocena odpowiedzi przeciwnowotworowej, jakości życia miejscowej i ogólnej tolerancji.

W 6 francuskich ośrodkach badacze planują objąć 100 pacjentów (18 miesięcy na włączenie, 12 miesięcy na czas trwania badania dla każdego pacjenta) z potwierdzonym miejscowo zaawansowanym nieleczonym gruczolakorakiem trzustki bez przerzutów, po 50 pacjentów w każdym ramieniu: ramię A: dwa EUS -kierowane wstrzyknięcia CYL-02 (dawka 1000 µg) w odstępie jednego miesiąca w połączeniu z wlewem gemcytabiny 1000 mg/m2 co tydzień przez dwa miesiące, a następnie przez 4 miesiące (lub do progresji) gemcytabiny (ta sama dawka i rytm); Ramię B: sama gemcytabina 1000 mg/m2 w ciągu 6 miesięcy (lub do progresji). W każdym ramieniu pacjenci zostaną poddani obserwacji klinicznej i obrazowej po 6 miesiącach, włączając lub nie inne metody leczenia. Mieszanka CYL-02 zostanie wyprodukowana i dostarczona przez DBI/Eurofins, a sfinansowana przez firmę Invivogen.

Temu badaniu klinicznemu towarzyszyć będzie niezależny komitet monitorujący, który dokona przeglądu danych dotyczących bezpieczeństwa i przedstawi Sponsorowi zalecenia dotyczące bezpieczeństwa uczestników, przebiegu badania i potencjalnego przedwczesnego zakończenia.

Ocena zostanie przeprowadzona na podstawie objawów klinicznych, oznak progresji nowotworu, EUS w ramieniu A (po jednym miesiącu), tomografii komputerowej w 2, 4, 6, 9 i 12 miesiącu (ARM A i B, kryteria RECIST 1.1). Co miesiąc oceniana będzie jakość życia (kwestionariusz EORTC QLC-C30), miejscowa i ogólna tolerancja oraz farmakokinetyka CYL-02.

Stosowana będzie dawka 1000 µg, która odpowiada maksymalnej dawce testowanej podczas fazy 1b (Theergap-1). Ta dawka wykazała długotrwałą ekspresję w obrębie guza, dobre działanie przeciwnowotworowe i dobrą tolerancję (buscail i in., mol her 2015).