국소 진행성 췌장암에 대한 유전자 요법의 종양내 주입 효과 (THERGAP-02)

췌장 선암종은 서구 국가에서 암 관련 사망의 다섯 번째 주요 원인입니다. 유일한 근치적 치료는 수술적 절제입니다. 안타깝게도 근치적 수술은 10~15%의 경우에만 가능합니다. 완화적 방법으로 나머지 환자들은 국소 진행성(Gemcitabine) 또는 전이성(FOLFIRINOX) 종양에서 화학 요법으로 치료할 수 있습니다. 이러한 치료는 일부 임상 매개변수를 개선하지만 평균 생존율은 완만합니다. 새로운 치료법이 시급히 필요하며 유전자 치료법은 이러한 혁신적인 접근법 중 하나입니다. 연구자들은 SST2 유전자(소마토스타틴 수용체 아형 2를 암호화하는 유전자)가 췌장 실험 종양에 이식되었을 때 종양 진행을 상당히 감소시키고 항전이 효과를 발휘한다는 것을 입증했습니다. SST2 유전자 전달은 또한 항증식성, 프로-아폽토시스성 및 항-혈관신생 작용으로 인한 국소 방관자 효과를 유도했습니다. SST2 유전자 전달은 또한 췌장 종양을 젬시타빈의 치료 효과에 민감하게 만듭니다. 이 화학민감성을 개선하기 위해 연구자들은 DCK::UMK 유전자를 추가했는데, 이는 젬시타빈 세포내 대사에 중요한 효소를 코딩하는 두 개의 cDNA 사이의 융합입니다. Gemcitabine 치료와 조합된 DCK::UMK 유전자 전달의 효과는 췌장암의 실험 모델에서 원발성 종양의 크기를 극적으로 감소시켰습니다. 마지막으로, 종양내 주사된 단일 발현 플라스미드를 사용하여 SST2 및 DCK::UMK 유전자 전달을 조합하여 조사자들은 실험적 원발성 췌장 종양의 상당한 "퇴행"을 얻었다(Patent Cayla-INSERM 2010). Invivogen 회사와 협력하여 이 개념 증명을 통해 우리는 절제 불가능한 췌장암 환자를 대상으로 한 유전자 요법의 파일럿 임상 1상 시험을 시작했습니다.

이 1상 유전자 치료 시험(THERGAP-01NCT01274455 2010년 12월 - 2012년 9월)을 위해 연구자들은 GMP 등급의 유전자 치료 제품(CYL-02)을 생산했습니다(SST2 및 DCK::UMK 유전자에 대한 플라스미드 인코딩이 비 - 바이러스 합성 벡터 PolyEthyleneImine 22 kDa). 프로토콜은 DNA 용량(125~1000μg)을 증가시키는 2회의 내시경 초음파(EUS) 유도 직접 종양 내 주사(1개월 간격)와 2개월 이내에 젬시타빈 주입을 기반으로 합니다. 22명의 절제 불가능한 췌장암 환자를 포함시킨 후 연구자들은 종양의 국소화 및 이전 치료에 관계없이 이 프로토콜의 탁월한 실행 가능성을 입증했습니다. 실험 제품에 직접적으로 책임이 있는 심각한 부작용은 발생하지 않았습니다. 혈액에서 CYL-02의 주요 확산은 없었으며(소변에는 없음) 주입 후 1개월에 투여량 의존적 방식으로 종양 조직에서 이식유전자가 검출 및 발현되었습니다(최대 투여량 1000µg - DNA + mRNA). 원발성 종양은 1개월에 크기가 감소했고 2개월에 전이성 진행 없이 안정적으로 유지되었으며, 무진행 생존 기간 중앙값과 전체 생존 기간은 각각 6.4개월과 12.6개월이었습니다.

이러한 결과는 치료 효과를 입증하는 경향이 있으며 국소적으로 진행되지 않은 비질환 환자에서 "유전자 치료제 CYL-02 + 젬시타빈의 종양 내 전달" 대 "젬시타빈 단독"의 치료 효과를 비교하는 이 무작위 개방 다기관 2상 시험으로 이어집니다. 전이성 절제 불가능/치료되지 않은 환자.

1차 목표는 각 치료 방식이 무진행 생존에 미치는 영향을 비교하는 것입니다. 2차 목표는 전체 생존에 대한 효과를 비교하고 항종양 반응, 삶의 질 국소 및 일반 내성을 평가하는 것입니다.

6개의 프랑스 센터에 대해 조사관은 입증된 국소 진행성 비전이성 미치료 췌장 선암종 환자 100명(포함 18개월, 각 환자에 대한 시험 기간 12개월), 각 팔에 50명의 환자를 포함할 계획입니다. A군: EUS 2개 - 1개월 간격으로 CYL-02(용량 1000µg)의 안내 주사와 젬시타빈 1000mg/m2을 2개월 이내에 매주 주입한 후 4개월(또는 진행될 때까지) 젬시타빈(동일한 용량 및 리듬) 주입; B군: 6개월 이내(또는 진행될 때까지) 젬시타빈 단독 1000mg/m2. 각 Arm에서 환자는 다른 치료를 포함하거나 포함하지 않고 6개월 후에 임상 및 이미징 후속 조치를 받게 됩니다. CYL-02 화합물은 DBI/Eurofins에서 생산 및 공급하고 Invivogen 회사에서 자금을 조달합니다.

이 임상 시험에는 안전성 데이터를 검토하고 피험자의 안전성, 연구 수행 및 잠재적인 조기 종료와 관련하여 스폰서에게 권장 사항을 제공하는 독립적인 모니터링 위원회가 수반될 것입니다.

평가는 임상 증상, 종양 진행 징후, Arm A(1개월)의 EUS, CT 스캔, 2, 4, 6, 9 및 12개월(ARM A 및 B, RECIST 1.1 기준)에 따라 이루어집니다. 매월 삶의 질(EORTC QLC-C30 설문지), CYL-02의 국소 및 일반 내성 및 약동학도 평가됩니다.

1000µg의 용량이 사용되며 1b상(Thergap-1) 동안 테스트된 최대 용량에 해당합니다. 이 용량은 종양 내에서 오래 지속되는 발현, 우수한 항종양 효과 및 우수한 내성을 입증했습니다(buscail et al, mol her 2015).