Wirkung der intratumoralen Injektion einer Gentherapie bei lokal fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs (THERGAP-02)

Das Adenokarzinom des Pankreas ist die fünfthäufigste krebsbedingte Todesursache in den westlichen Ländern. Die einzige kurative Behandlung ist die chirurgische Resektion. Leider ist eine kurative Operation nur in 10 bis 15 % der Fälle möglich. Auf palliative Weise können die verbleibenden Patienten bei lokal fortgeschrittenen (Gemcitabin) oder metastasierten (FOLFIRINOX) Tumoren mit einer Chemotherapie behandelt werden. Diese Behandlungen verbessern einige klinische Parameter, aber bescheiden das mittlere Überleben. Es besteht ein dringender Bedarf an neuartigen Behandlungen, und die Gentherapie ist einer dieser innovativen Ansätze. Die Forscher zeigten, dass das SST2-Gen (das für den Somatostatin-Rezeptor-Subtyp 2 kodiert) bei Übertragung in experimentelle Bauchspeicheldrüsentumoren die Tumorprogression signifikant verringert und eine antimetastatische Wirkung ausübt. Der SST2-Gentransfer induzierte aufgrund von antiproliferativen, pro-apoptotischen und anti-angiogenen Wirkungen auch einen lokalen Bystander-Effekt. Der SST2-Gentransfer sensibilisiert auch Bauchspeicheldrüsentumoren für die therapeutische Wirkung von Gemcitabin. Um diese Chemosensibilisierung zu verbessern, fügten die Forscher das DCK::UMK-Gen hinzu, das eine Fusion zwischen zwei cDNAs ist, die jeweils Enzyme codieren, die für den intrazellulären Metabolismus von Gemcitabin entscheidend sind. Die Wirkung des DCK::UMK-Gentransfers in Kombination mit einer Gemcitabin-Behandlung reduzierte die Größe von Primärtumoren in experimentellen Modellen von Bauchspeicheldrüsenkrebs dramatisch. Schließlich erzielten die Forscher durch die Kombination von SST2- und DCK::UMK-Gentransfer unter Verwendung eines einzigen intratumoral injizierten Expressionsplasmids eine signifikante "Regression" von experimentellen primären Pankreastumoren (Patent Cayla-INSERM 2010). In Zusammenarbeit mit der Firma Invivogen veranlasste uns dieser Machbarkeitsnachweis dazu, eine klinische Phase-I-Pilotstudie zur Gentherapie bei Patienten mit inoperablem Bauchspeicheldrüsenkrebs einzurichten.

Für diese Phase-I-Gentherapiestudie (THERGAP-01NCT01274455 Dez. 2010 - Sept. 2012) produzierten die Forscher ein Gentherapieprodukt (CYL-02) in GMP-Qualität (Plasmid, das für SST2- und DCK::UMK-Gene kodiert, komplexiert mit einem nicht -viraler synthetischer Vektor PolyEthyleneImine 22 kDa). Das Protokoll basierte auf zwei endoskopischen Ultraschall (EUS)-gesteuerten direkten intratumoralen Injektionen (in Abständen von einem Monat) mit ansteigenden DNA-Dosen (125 bis 1000 µg), gefolgt von Gemcitabin-Infusionen innerhalb von 2 Monaten. Nach Einschluss von 22 inoperablen Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs demonstrierten die Forscher die hervorragende Durchführbarkeit dieses Protokolls, unabhängig von der Lokalisation des Tumors und der vorherigen Behandlung. Es traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf, die direkt dem experimentellen Produkt zuzuschreiben waren. Es gab keine größere Diffusion von CYL-02 im Blut (keine im Urin), während das Transgen einen Monat nach der Injektion dosisabhängig in Tumorgeweben nachgewiesen und exprimiert wurde (maximal bei einer Dosis von 1000 ug - DNA + mRNA). Der Primärtumor war nach einem Monat verkleinert und blieb nach 2 Monaten ohne metastasierende Progression in der Untergruppe der lokal fortgeschrittenen Patienten stabil, bei denen das mediane progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben 6,4 bzw. 12,6 Monate betrugen.

Diese Ergebnisse zeigen tendenziell eine therapeutische Wirkung und führten zu dieser randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-2-Studie, in der die therapeutische Wirkung der Kombination „intratumorale Verabreichung des Gentherapieprodukts CYL-02 plus Gemcitabin“ mit „Gemcitabin allein“ bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Non verglichen wird metastasierte nicht resezierbare/unbehandelte Patienten.

Das primäre Ziel besteht darin, die Wirkung jeder Behandlungsmodalität auf das progressionsfreie Überleben zu vergleichen. Die sekundären Ziele sind der Vergleich der Wirkung auf das Gesamtüberleben, die Bewertung der Antitumorreaktion, der lokalen Lebensqualität und der allgemeinen Verträglichkeit.

Für die 6 französischen Zentren planen die Prüfärzte, 100 Patienten (18 Monate für die Aufnahme, 12 Monate für die Dauer der Studie für jeden Patienten) mit nachgewiesenem lokal fortgeschrittenem, nicht metastasiertem, unbehandeltem Pankreas-Adenokarzinom einzuschließen, 50 Patienten in jedem Arm: Arm A: zwei EUS - geführte Injektionen von CYL-02 (Dosis 1000 µg) in Abständen von einem Monat in Kombination mit einer Gemcitabin-Infusion von 1000 mg/m2 jede Woche innerhalb von zwei Monaten, gefolgt von 4 Monaten (oder bis zur Progression) von Gemcitabin (gleiche Dosis und Rhythmus); Arm B: Gemcitabin allein 1000 mg/m2 innerhalb von 6 Monaten (oder bis zur Progression). In jedem Arm werden die Patienten nach 6 Monaten einer klinischen und bildgebenden Nachsorge unterzogen, einschließlich oder ohne andere Behandlungen. Die Verbindung CYL-02 wird von DBI/Eurofins hergestellt und geliefert und von der Firma Invivogen finanziert.

Diese klinische Studie wird von einem unabhängigen Überwachungsausschuss begleitet, der die Sicherheitsdaten überprüft und dem Sponsor Empfehlungen zur Sicherheit der Probanden, zur Durchführung der Studie und zu einem möglichen vorzeitigen Abbruch gibt.

Die Bewertung erfolgt nach klinischen Symptomen, Anzeichen einer Tumorprogression, EUS in Arm A (nach einem Monat), CT-Scan nach 2, 4, 6, 9 und 12 Monaten (ARM A und B, RECIST 1.1-Kriterien). Die Lebensqualität jeden Monat (EORTC QLC-C30-Fragebogen), die lokale und allgemeine Verträglichkeit und die Pharmakokinetik von CYL-02 werden ebenfalls bewertet.

Die Dosis von 1000 µg wird verwendet und entspricht der während der Phase 1b (Thergap-1) getesteten Maximaldosis. Diese Dosis zeigte eine lang anhaltende Expression im Tumor, eine gute Antitumorwirkung und eine gute Verträglichkeit (buscail et al, mol her 2015).