Účinek intratumorální injekce genové terapie u lokálně pokročilého karcinomu pankreatu (THERGAP-02)

Pankreatický adenokarcinom je pátou nejčastější příčinou úmrtí souvisejících s rakovinou v západních zemích. Jedinou kurativní léčbou je chirurgická resekce. Bohužel kurativní operace je možná pouze v 10 až 15 % případů. Paliativním způsobem lze zbývající pacienty léčit chemoterapií u lokálně pokročilých (Gemcitabin) nebo metastatických (FOLFIRINOX) nádorů. Tyto léčby zlepšují některé klinické parametry, ale mírně medián přežití. Existuje naléhavá potřeba nové léčby a genová terapie je jedním z těchto inovativních přístupů. Výzkumníci prokázali, že gen SST2 (který kóduje somatostatinový receptor podtypu 2) při přenosu do experimentálních nádorů slinivky břišní významně snižuje progresi nádoru a vykazuje antimetastatický účinek. Přenos genu SST2 také vyvolal místní vedlejší účinek díky antiproliferativnímu, proapoptotickému a antiangiogennímu působení. Přenos genu SST2 také senzibilizuje nádory pankreatu na terapeutický účinek gemcitabinu. Aby se zlepšila tato chemosenzibilizace, výzkumníci přidali gen DCK::UMK, což je fúze mezi dvěma cDNA, z nichž každá kóduje enzymy, které jsou kritické pro intracelulární metabolismus gemcitabinu. Účinek přenosu genu DCK::UMK v kombinaci s léčbou gemcitabinem dramaticky snížil velikost primárních nádorů v experimentálních modelech rakoviny pankreatu. Nakonec, kombinováním přenosu genu SST2 a DCK::UMK pomocí jediného expresního plazmidu intratumorálně injikovaného, ​​výzkumníci získali významnou „regresi“ experimentálních primárních nádorů pankreatu (Patent Cayla-INSERM 2010). Ve spolupráci se společností Invivogen nás tento důkaz konceptu vedl k vytvoření pilotní fáze I klinické studie genové terapie u pacientů s neoperabilním karcinomem pankreatu.

Pro tuto studii fáze I genové terapie (THERGAP-01NCT01274455 prosinec 2010 – září 2012) výzkumníci vyrobili produkt genové terapie (CYL-02) ve třídě GMP (plazmid kódující geny SST2 a DCK::UMK v komplexu s -virový syntetický vektor PolyethylenImin 22 kDa). Protokol byl založen na dvou přímých intratumorálních injekcích řízených endoskopickým ultrazvukem (EUS) (v jednoměsíčním intervalu) zvyšujících se dávek DNA (125 až 1000 µg) následovaných infuzemi gemcitabinu během 2 měsíců. Po zařazení 22 pacientů s neresekabilním karcinomem pankreatu výzkumníci prokázali vynikající proveditelnost tohoto protokolu bez ohledu na lokalizaci nádoru a předchozí léčbu. Nevyskytly se žádné závažné nežádoucí účinky, které by bylo možno přímo přičíst experimentálnímu produktu. Nedošlo k žádné velké difúzi CYL-02 v krvi (žádná v moči), zatímco transgen byl detekován a exprimován v nádorových tkáních způsobem závislým na dávce jeden měsíc po injekci (maximálně při dávce 1000 ug - DNA + mRNA). Primární nádor byl zmenšen po jednom měsíci a zůstal stabilní po 2 měsících bez metastatické progrese v podskupině lokálně pokročilých pacientů, u kterých byl medián přežití bez progrese a celkové přežití 6,4 a 12,6 měsíce.

Tyto výsledky mají tendenci demonstrovat terapeutický účinek a vedou k této randomizované otevřené multicentrické studii fáze 2 srovnávající terapeutický účinek asociace „intratumorální aplikace produktu genové terapie CYL-02 plus gemcitabin“ versus „samotný gemcitabin“ u pacientů s lokálně pokročilým non metastazující neresekabilní/neléčení pacienti.

Primárním cílem je porovnat účinek každé modality léčby na přežití bez progrese. Sekundárními cíli je porovnat účinek na celkové přežití, zhodnotit protinádorovou odpověď, kvalitu života místní a obecnou toleranci.

Pro 6 francouzských center plánují zkoušející zahrnout 100 pacientů (18 měsíců pro zařazení, 12 měsíců pro trvání studie pro každého pacienta) s prokázaným lokálně pokročilým nemetastatickým neléčeným adenokarcinomem pankreatu, 50 pacientů v každé paži: Rameno A: dvě EUS - řízené injekce CYL-02 (dávka 1000 µg) v jednoměsíčním intervalu v kombinaci s infuzí gemcitabinu 1000 mg/m2 každý týden během dvou měsíců následovaných 4 měsíci (nebo do progrese) gemcitabinem (stejná dávka a rytmus); Rameno B: Gemcitabin samotný 1000 mg/m2 během 6 měsíců (nebo do progrese). V každém rameni budou pacienti podrobeni klinickému a zobrazovacímu sledování po 6 měsících, včetně nebo bez dalších léčebných postupů. Směs CYL-02 bude vyráběna a dodávána společností DBI/Eurofins a financována společností Invivogen.

Toto klinické hodnocení bude doprovázet nezávislý monitorovací výbor, který přezkoumá údaje o bezpečnosti a poskytne sponzorovi doporučení týkající se bezpečnosti subjektů, provádění studie a možného předčasného ukončení.

Vyhodnocení bude provedeno na základě klinických příznaků, známek progrese nádoru, EUS v rameni A (po jednom měsíci), CT-scanu, po 2, 4, 6, 9 a 12 měsících (ARM A a B, kritéria RECIST 1.1). Bude také hodnocena kvalita života každý měsíc (dotazník EORTC QLC-C30), lokální a obecná tolerance a farmakokinetika CYL-02.

Použije se dávka 1000 µg, která odpovídá maximální dávce testované během fáze 1b (Thergap-1). Tato dávka prokázala dlouhotrvající expresi v nádoru, dobrý protinádorový účinek a dobrou toleranci (buscail et al, mol her 2015).