Effekt af intratumoral injektion af genterapi for lokalt avanceret bugspytkirtelkræft (THERGAP-02)

Adenocarcinom i bugspytkirtlen er den femte hyppigste årsag til kræftrelaterede dødsfald i vestlige lande. Den eneste helbredende behandling er kirurgisk resektion. Desværre er kurativ kirurgi kun mulig i 10 til 15 % af tilfældene. På en palliativ måde kan de resterende patienter behandles med kemoterapi ved lokalt fremskredne (Gemcitabine) eller metastatiske (FOLFIRINOX) tumorer. Disse behandlinger forbedrer nogle kliniske parametre, men beskedent medianoverlevelsen. Der er et presserende behov for ny behandling, og genterapi er en af ​​disse innovative tilgange. Forskerne påviste, at SST2-genet (der koder for somatostatinreceptor subtype 2), når det overføres til eksperimentelle pancreas-tumorer, reducerer tumorprogressionen signifikant og udøver en antimetastatisk effekt. SST2-genoverførsel inducerede også en lokal bystander-effekt på grund af antiproliferative, pro-apoptotiske og anti-angiogene virkninger. SST2-genoverførsel sensibiliserer også bugspytkirteltumorer over for den terapeutiske virkning af Gemcitabin. For at forbedre denne kemosensibilisering tilføjede efterforskerne DCK::UMK-genet, som er en fusion mellem to cDNA'er, der hver koder for enzymer, der er kritiske for Gemcitabin intracellulær metabolisme. Effekt af DCK::UMK-genoverførsel i kombination med Gemcitabin-behandling reducerede dramatisk størrelsen af ​​primære tumorer i eksperimentelle modeller af bugspytkirtelkræft. Endelig, ved at kombinere SST2 og DCK::UMK genoverførsel under anvendelse af et enkelt ekspressionsplasmid intratumoralt injiceret, opnåede efterforskerne en signifikant "regression" af eksperimentelle primære bugspytkirteltumorer (Patent Cayla-INSERM 2010). I samarbejde med Invivogen-virksomheden førte dette proof of concept os til at etablere et klinisk fase I pilotforsøg med genterapi i uoperable pancreaskræftpatienter.

Til dette fase I genterapiforsøg (THERGAP-01NCT01274455 dec. 2010 - sept. 2012) producerede efterforskerne et genterapiprodukt (CYL-02) i GMP-kvalitet (plasmid, der koder for SST2- og DCK::UMK-gener kompleksbundet til et ikke -viral syntetisk vektor polyethylenimin 22 kDa). Protokollen var baseret på to endoskopisk ultralyd (EUS)-guidede direkte intratumorale injektioner (med en måneds interval) med stigende doser af DNA (125 til 1000 µg) efterfulgt af Gemcitabin-infusioner inden for 2 måneder. Efter inklusion af 22 uoperable pancreascancerpatienter demonstrerede efterforskerne den fremragende gennemførlighed af denne protokol uanset lokaliseringen af ​​tumoren og tidligere behandling. Der indtraf ingen alvorlige uønskede hændelser, der direkte kunne henføres til det eksperimentelle produkt. Der var ingen større diffusion af CYL-02 i blod (ingen i urin), mens transgen blev påvist og udtrykt i tumorvæv på en dosisafhængig måde en måned efter injektion (maksimum ved dosis 1000 µg - DNA + mRNA). Primær tumor var reduceret i størrelse efter en måned og forblev stabil efter 2 måneder uden metastatisk progression i undergruppen af ​​lokalt fremskredne patienter, hvor median progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse var henholdsvis 6,4 og 12,6 måneder.

Disse resultater har en tendens til at demonstrere en terapeutisk effekt og fører til dette randomiserede åbne multicenter fase 2-forsøg, der sammenligner den terapeutiske effekt af associationen "intratumoral levering af genterapiproduktet CYL-02 plus gemcitabin" versus "gemcitabin alene" hos patienter med lokalt fremskreden ikke metastatiske uoperable/ubehandlede patienter.

Det primære formål er at sammenligne effekten af ​​hver behandlingsform på den progressionsfrie overlevelse. De sekundære mål er at sammenligne effekten på den samlede overlevelse for at evaluere antitumorresponsen, livskvalitet lokal og generel tolerance.

For de 6 franske centre planlægger efterforskerne at inkludere 100 patienter (18 måneder for inklusion, 12 måneder for varigheden af ​​forsøget for hver patient) med dokumenteret lokalt fremskreden ikke-metastatisk ubehandlet pancreas-adenokarcinom, 50 patienter i hver arm: Arm A: to EUS -guidede injektioner af CYL-02 (dosis 1000 µg) med en måneds interval i kombination med Gemcitabin-infusion 1000 mg/m2 hver uge inden for to måneder efterfulgt af 4 måneder (eller indtil progression) af Gemcitabin (samme dosis og rytme); Arm B: Gemcitabin alene 1000 mg/m2 inden for 6 måneder (eller indtil progression). I hver arm vil patienter blive udsat for klinisk og billeddiagnostisk opfølgning efter 6 måneder, inklusive eller ej andre behandlinger. CYL-02-forbindelse vil blive produceret og leveret af DBI/Eurofins og finansieret af Invivogen-selskabet.

Dette kliniske forsøg vil blive ledsaget af en uafhængig overvågningskomité, som vil gennemgå sikkerhedsdata og give anbefalinger til sponsoren vedrørende forsøgspersoners sikkerhed, gennemførelsen af ​​undersøgelsen og potentiel for tidlig afbrydelse.

Evaluering vil blive foretaget på kliniske symptomer, tegn på tumorprogression, EUS i arm A (ved én måned), CT-scanning, efter 2, 4, 6, 9 og 12 måneder (ARM A og B, RECIST 1.1-kriterier). Livskvalitet hver måned (EORTC QLC-C30 spørgeskema), lokal og generel tolerance og farmakokinetik af CYL-02 vil også blive vurderet.

Dosis på 1000 µg vil blive brugt og svarer til den maksimale dosis testet i fase 1b (Thergap-1). Denne dosis viste et langvarigt udtryk i tumoren, en god antitumoreffekt og en god tolerance (buscail et al, mol her 2015).