Эффект внутриопухолевой инъекции генной терапии при местнораспространенном раке поджелудочной железы (THERGAP-02)

Аденокарцинома поджелудочной железы занимает пятое место среди причин смерти от рака в западных странах. Единственным радикальным методом лечения является хирургическая резекция. К сожалению, лечебная хирургия возможна только в 10-15 % случаев. Остальным больным паллиативным путем можно проводить химиотерапию при местнораспространенных (Гемцитабин) или метастатических (ФОЛФИРИНОКС) опухолях. Эти методы лечения улучшают некоторые клинические параметры, но незначительно снижают медиану выживаемости. Существует острая потребность в новом лечении, и генная терапия является одним из таких инновационных подходов. Исследователи продемонстрировали, что ген SST2 (который кодирует рецептор соматостатина подтипа 2) при переносе в экспериментальные опухоли поджелудочной железы значительно замедляет прогрессирование опухоли и оказывает антиметастатический эффект. Перенос гена SST2 также индуцировал локальный эффект свидетеля из-за антипролиферативного, проапоптотического и антиангиогенного действия. Перенос гена SST2 также повышает чувствительность опухолей поджелудочной железы к терапевтическому эффекту гемцитабина. Чтобы улучшить эту химиосенсибилизацию, исследователи добавили ген DCK::UMK, представляющий собой слияние двух кДНК, каждая из которых кодирует ферменты, имеющие решающее значение для внутриклеточного метаболизма гемцитабина. Эффект переноса гена DCK::UMK в сочетании с лечением гемцитабином резко уменьшал размер первичных опухолей в экспериментальных моделях рака поджелудочной железы. Наконец, комбинируя перенос гена SST2 и DCK::UMK с использованием одной экспрессионной плазмиды, введенной внутри опухоли, исследователи получили значительную «регрессию» экспериментальных первичных опухолей поджелудочной железы (Patent Cayla-INSERM 2010). В сотрудничестве с компанией Invivogen это доказательство концепции привело нас к проведению пилотной фазы I клинических испытаний генной терапии у пациентов с нерезектабельным раком поджелудочной железы.

Для этой фазы I испытания генной терапии (THERGAP-01NCT01274455, декабрь 2010 г. - сентябрь 2012 г.) исследователи создали продукт генной терапии (CYL-02) класса GMP (плазмида, кодирующая гены SST2 и DCK::UMK, объединенные в комплекс с -вирусный синтетический вектор Полиэтиленимин 22 кДа). Протокол был основан на двух прямых внутриопухолевых инъекциях (с интервалом в один месяц) увеличивающихся доз ДНК (от 125 до 1000 мкг) под контролем эндоскопического ультразвука (ЭУЗИ) с последующими инфузиями гемцитабина в течение 2 месяцев. После включения 22 пациентов с нерезектабельным раком поджелудочной железы исследователи продемонстрировали превосходную осуществимость этого протокола независимо от локализации опухоли и предшествующего лечения. Серьезных нежелательных явлений, непосредственно связанных с экспериментальным продуктом, не произошло. Не было значительной диффузии CYL-02 в кровь (в моче не было), в то время как трансген обнаруживался и экспрессировался в опухолевых тканях дозозависимым образом через один месяц после инъекции (максимум при дозе 1000 мкг - ДНК + мРНК). Первичная опухоль уменьшилась в размере через 1 месяц и оставалась стабильной через 2 месяца без метастатического прогрессирования в подгруппе местнораспространенных пациентов, у которых медиана выживаемости без прогрессирования и общая выживаемость составляли соответственно 6,4 и 12,6 месяцев.

Эти результаты, как правило, демонстрируют терапевтический эффект и привели к этому рандомизированному открытому многоцентровому исследованию фазы 2, сравнивающему терапевтический эффект ассоциации «внутриопухолевая доставка продукта генной терапии CYL-02 плюс гемцитабин» по сравнению с «только гемцитабином» у пациентов с местно-распространенным неинфекционным заболеванием. метастатические нерезектабельные/нелеченные пациенты.

Основная цель состоит в том, чтобы сравнить влияние каждого метода лечения на выживаемость без прогрессирования. Второстепенными целями являются сравнение влияния на общую выживаемость, оценка противоопухолевого ответа, качества жизни, локальной и общей переносимости.

Для 6 французских центров исследователи планируют включить 100 пациентов (18 месяцев для включения, 12 месяцев для продолжительности исследования для каждого пациента) с доказанной местно-распространенной неметастатической нелеченой аденокарциномой поджелудочной железы, по 50 пациентов в каждой группе: Группа A: два ЭУЗИ - контролируемые инъекции CYL-02 (доза 1000 мкг) с интервалом в один месяц в сочетании с инфузией гемцитабина 1000 мг/м2 каждую неделю в течение двух месяцев с последующим введением гемцитабина в течение 4 месяцев (или до прогрессирования) (такая же доза и ритм); Группа B: монотерапия гемцитабином 1000 мг/м2 в течение 6 месяцев (или до прогрессирования). В каждой группе пациенты будут подвергаться клиническому и визуализирующему наблюдению через 6 месяцев, включая или не включая другое лечение. Компаунд CYL-02 будет производиться и поставляться компанией DBI/Eurofins при финансовой поддержке компании Invivogen.

Это клиническое исследование будет сопровождаться независимым мониторинговым комитетом, который рассмотрит данные о безопасности и предоставит рекомендации Спонсору в отношении безопасности субъектов, проведения исследования и возможного преждевременного прекращения.

Оценка будет проводиться по клиническим симптомам, признакам прогрессирования опухоли, ЭУЗИ в группе А (через один месяц), КТ через 2, 4, 6, 9 и 12 месяцев (критерии ARM A и B, RECIST 1.1). Также будут оцениваться качество жизни каждый месяц (опросник EORTC QLC-C30), местная и общая переносимость и фармакокинетика CYL-02.

Будет использоваться доза 1000 мкг, которая соответствует максимальной дозе, испытанной на этапе 1b (Thergap-1). Эта доза продемонстрировала длительную экспрессию в опухоли, хороший противоопухолевый эффект и хорошую переносимость (buscail et al, mol her 2015).