Effetto dell'iniezione intratumorale della terapia genica per il carcinoma pancreatico localmente avanzato (THERGAP-02)

L'adenocarcinoma pancreatico è la quinta causa di morte per cancro nei paesi occidentali. L'unico trattamento curativo è la resezione chirurgica. Sfortunatamente, la chirurgia curativa è possibile solo nel 10-15% dei casi. In via palliativa, i restanti pazienti possono essere trattati con chemioterapia nei tumori localmente avanzati (gemcitabina) o metastatici (FOLFIRINOX). Questi trattamenti migliorano alcuni parametri clinici ma modestamente la sopravvivenza mediana. Vi è un urgente bisogno di nuove cure e la terapia genica è uno di questi approcci innovativi. I ricercatori hanno dimostrato che il gene SST2 (che codifica per il sottotipo 2 del recettore della somatostatina) quando trasferito nei tumori pancreatici sperimentali riduce significativamente la progressione del tumore ed esercita un effetto antimetastatico. Il trasferimento del gene SST2 ha anche indotto un effetto bystander locale dovuto ad azioni antiproliferative, pro-apoptotiche e anti-angiogeniche. Il trasferimento del gene SST2 sensibilizza anche i tumori pancreatici all'effetto terapeutico della gemcitabina. Al fine di migliorare questa chemiosensibilizzazione, i ricercatori hanno aggiunto il gene DCK::UMK, che è una fusione tra due cDNA, ciascuno degli enzimi codificanti che sono fondamentali per il metabolismo intracellulare della gemcitabina. L'effetto del trasferimento del gene DCK::UMK in combinazione con il trattamento con gemcitabina ha ridotto drasticamente le dimensioni dei tumori primari in modelli sperimentali di cancro al pancreas. Infine, combinando il trasferimento genico SST2 e DCK::UMK utilizzando un singolo plasmide di espressione iniettato intratumoralmente, i ricercatori hanno ottenuto una significativa "regressione" dei tumori pancreatici primari sperimentali (brevetto Cayla-INSERM 2010). In collaborazione con la società Invivogen, questa prova di concetto ci ha portato a istituire uno studio clinico pilota di fase I di terapia genica in pazienti con carcinoma pancreatico non resecabile.

Per questo studio di terapia genica di fase I (THERGAP-01NCT01274455 dicembre 2010 - settembre 2012), i ricercatori hanno prodotto un prodotto di terapia genica (CYL-02) in grado GMP (codifica plasmidica per i geni SST2 e DCK::UMK complessati a un non -vettore sintetico virale PolyEthyleneImine 22 kDa). Il protocollo si basava su due iniezioni intratumorali dirette guidate da ecografia endoscopica (EUS) (a intervalli di un mese) di dosi crescenti di DNA (da 125 a 1000 µg) seguite da infusioni di gemcitabina entro 2 mesi. Dopo l'inclusione di 22 pazienti con carcinoma pancreatico non resecabile, i ricercatori hanno dimostrato l'eccellente fattibilità di questo protocollo indipendentemente dalla localizzazione del tumore e dal trattamento precedente. Non si sono verificati eventi avversi gravi direttamente imputabili al prodotto sperimentale. Non si è verificata una diffusione importante di CYL-02 nel sangue (nessuna nelle urine) mentre il transgene è stato rilevato ed espresso nei tessuti tumorali in modo dose-dipendente a un mese dall'iniezione (massimo alla dose di 1000 µg - DNA + mRNA). Il tumore primario si è ridotto di dimensioni a un mese ed è rimasto stabile a 2 mesi senza progressione metastatica nel sottogruppo di pazienti localmente avanzati in cui la sopravvivenza mediana libera da progressione e la sopravvivenza globale erano rispettivamente di 6,4 e 12,6 mesi.

Questi risultati tendono a dimostrare un effetto terapeutico e portano a questo studio multicentrico aperto randomizzato di fase 2 che confronta l'effetto terapeutico dell'associazione "somministrazione intratumorale del prodotto di terapia genica CYL-02 più gemcitabina" rispetto a "gemcitabina da sola" in pazienti con malattia localmente avanzata non pazienti metastatici non resecabili/non trattati.

L'obiettivo primario è confrontare l'effetto di ciascuna modalità di trattamento sulla sopravvivenza libera da progressione. Gli obiettivi secondari sono confrontare l'effetto sulla sopravvivenza globale, valutare la risposta antitumorale, la qualità della vita locale e la tolleranza generale.

Per i 6 centri francesi, i ricercatori prevedono di includere 100 pazienti (18 mesi per l'inclusione, 12 mesi per la durata dello studio per ciascun paziente) con adenocarcinoma pancreatico non trattato localmente avanzato non metastatico, 50 pazienti in ciascun braccio: Braccio A: due EUS - iniezioni guidate di CYL-02 (dose 1000 µg) a intervalli di un mese in combinazione con infusione di Gemcitabina 1000 mg/m2 ogni settimana entro due mesi seguiti da 4 mesi (o fino alla progressione) di Gemcitabina (stessa dose e ritmo); Braccio B: Gemcitabina da sola 1000 mg/m2 entro 6 mesi (o fino alla progressione). In ciascun braccio i pazienti saranno sottoposti a follow-up clinico e di imaging dopo 6 mesi, inclusi o meno altri trattamenti. Il composto CYL-02 sarà prodotto e fornito da DBI/Eurofins e finanziato dalla società Invivogen.

Questa sperimentazione clinica sarà accompagnata da un comitato di monitoraggio indipendente, che esaminerà i dati sulla sicurezza e fornirà raccomandazioni allo sponsor in merito alla sicurezza dei soggetti, alla conduzione dello studio e alla potenziale interruzione anticipata.

La valutazione sarà effettuata su sintomi clinici, segni di progressione tumorale, EUS nel braccio A (a un mese), CT-Scan, a 2, 4, 6, 9 e 12 mesi (ARM A e B, criteri RECIST 1.1). Verranno inoltre valutate la qualità della vita ogni mese (questionario EORTC QLC-C30), la tolleranza locale e generale e la farmacocinetica del CYL-02.

Verrà utilizzata la dose di 1000 µg che corrisponde alla dose massima testata durante la fase 1b (Thergap-1). Questa dose ha dimostrato un'espressione di lunga durata all'interno del tumore, un buon effetto antitumorale e una buona tolleranza (buscail et al, mol her 2015).