局所進行膵癌に対する遺伝子治療の腫瘍内注入の効果 (THERGAP-02)

膵臓腺癌は、西欧諸国における癌関連死の 5 番目に多い原因です。 唯一の根治治療は外科的切除です。 残念ながら、根治手術が可能なのは 10 ～ 15% の症例のみです。 緩和的な方法で、残りの患者は、局所進行腫瘍（ゲムシタビン）または転移性腫瘍（FOLFIRINOX）で化学療法で治療できます。 これらの治療は、いくつかの臨床パラメーターを改善しますが、生存期間の中央値はわずかです。 新しい治療法が緊急に必要とされており、遺伝子治療はこれらの革新的なアプローチの 1 つです。 研究者らは、SST2 遺伝子 (ソマトスタチン受容体サブタイプ 2 をコードする) が膵臓の実験的腫瘍に導入されると、腫瘍の進行を大幅に減少させ、抗転移効果を発揮することを実証しました。 SST2遺伝子導入は、抗増殖作用、アポトーシス促進作用、および血管新生阻害作用により、局所的なバイスタンダー効果も誘発しました。 SST2 遺伝子導入はまた、膵臓腫瘍をゲムシタビンの治療効果に敏感にします。 この化学増感を改善するために、研究者は DCK::UMK 遺伝子を追加しました。これは、ゲムシタビンの細胞内代謝に重要な酵素をそれぞれコードする 2 つの cDNA 間の融合です。 ゲムシタビン治療と組み合わせた DCK::UMK 遺伝子導入の効果は、膵臓癌の実験モデルにおける原発腫瘍のサイズを劇的に縮小しました。 最後に、腫瘍内に注入された単一の発現プラスミドを使用して SST2 と DCK::UMK 遺伝子導入を組み合わせることで、研究者は実験的な原発性膵臓腫瘍の有意な「回帰」を得ました (Patent Cayla-INSERM 2010)。 Invivogen社と協力して、この概念実証により、切除不能な膵臓癌患者における遺伝子治療のパイロット第I相臨床試験を開始することができました.

この第 I 相遺伝子治療試験 (THERGAP-01NCT01274455 2010 年 12 月 - 2012 年 9 月) のために、研究者は GMP グレードの遺伝子治療製品 (CYL-02) (SST2 および DCK::UMK 遺伝子をコードするプラスミドが非-ウイルス合成ベクター ポリエチレンイミン 22 kDa)。 プロトコルは、内視鏡超音波 (EUS) ガイド下の 2 回の直接腫瘍内注射 (1 か月間隔で) に基づいており、DNA の用量を増やし (125 から 1000 μg)、その後 2 か月以内にゲムシタビンを注入しました。 22 人の切除不能な膵臓癌患者を含めた後、研究者は、腫瘍の局在化と以前の治療に関係なく、このプロトコルの優れた実現可能性を示しました。 実験製品に直接起因する重篤な有害事象は発生しませんでした。 血液中の CYL-02 の大きな拡散はありませんでしたが (尿中はありません)、注入後 1 か月で導入遺伝子が検出され、腫瘍組織で用量依存的に発現しました (用量 1000µg - DNA + mRNA で最大)。 無増悪生存期間の中央値と全生存期間の中央値がそれぞれ 6.4 か月と 12.6 か月であった局所進行患者のサブグループでは、原発腫瘍は 1 か月でサイズが縮小し、2 か月で転移の進行もなく安定したままでした。

これらの結果は、治療効果を実証する傾向があり、局所進行非がん患者における「遺伝子治療製品 CYL-02 とゲムシタビンの腫瘍内送達」と「ゲムシタビン単独」の関連の治療効果を比較する、この無作為化オープン多施設第 2 相試験につながります。切除不能/未治療の転移性患者。

主な目的は、無増悪生存期間に対する各治療法の効果を比較することです。 二次的な目的は、全生存に対する効果を比較し、抗腫瘍反応、QOL、局所および一般耐性を評価することです。

フランスの 6 つのセンターについて、治験責任医師は、局所進行性非転移性未治療膵臓腺癌が証明された 100 人の患者 (各患者の試験期間は 18 か月、試験期間は 12 か月) を含めることを計画しています。各群に 50 人の患者が含まれます。 CYL-02 (用量 1000 μg) を 1 ヶ月間隔で注射し、2 ヶ月以内に毎週 1000 mg/m2 のゲムシタビンを注入し、その後 4 ヶ月間 (または進行するまで) ゲムシタビンを投与する (同じ用量とリズム);アーム B: ゲムシタビン単独 1000 mg/m2 を 6 か月以内 (または進行まで)。 各アームの患者は、他の治療を含むかどうかに関係なく、6か月後に臨床および画像のフォローアップを受けます。 CYL-02 化合物は、DBI/Eurofins によって製造および供給され、Invivogen 社によって資金提供されます。

この臨床試験には、独立した監視委員会が付随し、安全性データをレビューし、被験者の安全性、試験の実施、および早期終了の可能性に関する推奨事項をスポンサーに提供します。

評価は、臨床症状、腫瘍進行の徴候、アーム A の EUS (1 か月)、CT-スキャン、2、4、6、9、および 12 か月 (ARM A および B、RECIST 1.1 基準) で行われます。 毎月の生活の質（EORTC QLC-C30アンケート）、局所および一般耐性、CYL-02の薬物動態も評価されます。

1000 μg の用量が使用され、フェーズ 1b (Thergap-1) でテストされた最大用量に対応します。 この用量は、腫瘍内での持続的な発現、優れた抗腫瘍効果、および優れた耐性を示しました (buscail et al, mol her 2015)。