Elektrokjemisk og elektrofysiologisk studie

Dysfunksjon i nevrotransmisjon og nevrofysiologi kan resultere i en rekke psykiatriske tilstander, inkludert depresjon, angst, kroniske smerter, avhengighetsforstyrrelser og problemer med oppmerksomhet (oppmerksomhetssvikt) og opphisselse (narkolepsi). Til tross for den klare betydningen av disse nevromodulatoriske systemene, er praktisk talt ingenting kjent om hvordan disse systemene virker i sanntid (på sub-sekunders tidsskalaer) i den menneskelige hjernen. Denne tidsmessige oppløsningen har vist seg å være viktig i grunnforskning på gnagermodellorganismer, hvor det har vist seg at den ekstracellulære konsentrasjonen av nevrotransmittere og nevrale elektrofysiologi endres innen 100-vis av millisekunder etter interaksjon med relevante stimuli mens man navigerer øyeblikk-til-øyeblikk endringer i miljø. Målinger med denne typen presisjon er nødvendig for å kunne undersøke hvordan raske endringer i hvert av disse signalene modulerer hjernefunksjon, kognisjon, læring, humør og atferd hos mennesker.

Kognitiv prosessering skjer veldig raskt over funksjonelt organiserte nettverk som kan fordeles mellom flere hjerneområder. Følgelig krever forståelse av slike komplekse funksjoner evnen til å kartlegge neuronal aktivitet med høy romlig og tidsmessig oppløsning. Dessverre har de fleste ikke-invasive metoder for registrering av nevronal aktivitet enten høy romlig eller tidsmessig oppløsning, men ikke begge deler. Imidlertid tilbyr elektrokortikografi (ECoG) den unike evnen til å registrere nevronal aktivitet med både høy romlig oppløsning (enkeltcelleaktivitet) og høy tidsoppløsning (under millisekunders tidsskala).

I tillegg er visse atferder unikt menneskelig, inkludert kompleks motorisk kontroll, eksekutiv funksjon, språkbehandling og talegenerering. Mange av disse atferdene og deres nevrale fundament er umulig å studere hos andre arter. Hvis vi skal forbedre behandlinger for menneskelige nevrologiske og psykiatriske tilstander, er det avgjørende å studere dem direkte på mennesker. Pasienter som allerede gjennomgår nevrologisk kirurgi for funksjonell hjernekartlegging (fase II epilepsiovervåking) tilbyr den sjeldne muligheten til å teste nevrale grunnlaget for disse unike menneskelige atferdene via direkte nevrofysiologiske registreringer. Dessuten tilbyr ECoG og MER muligheten til å stimulere og registrere fra flere kortikale og subkortikale regioner. Mikrostimulering gir mulighet for en mer fullstendig vurdering av både den funksjonelle tilkoblingen mellom isolerte hjerneregioner og årsaksrollen(e) til disse regionene i kognisjon og atferd.

Her foreslår etterforskerne å distribuere en ny opptaksprotokoll i kombinasjon med en FDA-godkjent mikrosensorenhet som vil muliggjøre samtidige målinger av dopamin, serotonin og noradrenalin-mikrofluktuasjoner med sekundær tidsoppløsning i den menneskelige hjernen. Hvis det lykkes, kan det foreslåtte arbeidet gi et betydelig teknologisk fremskritt for nevrovitenskapelig forskning i menneskelig hjernefunksjon og atferd, med potensiell translasjonseffekt på områder inkludert nevrokirurgi, nevrologi og psykiatri.

Den kliniske betydningen av å undersøke virkningen av nevrotransmitterne dopamin, serotonin og noradrenalin fremheves kanskje best av legemidlene som brukes til å behandle store psykiatriske tilstander som depresjon, angstlidelser, kroniske smerter, oppmerksomhetsforstyrrelser og nikotinavhengighet. Selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) brukes til å behandle depresjon og angst; Noradrenalin og serotonin reopptakshemmere (NSRI) brukes til å behandle depresjon og kronisk smerte; Noradrenalin- og dopaminreopptakshemmere brukes til å behandle depresjon, oppmerksomhetsforstyrrelser, og har blitt brukt som et hjelpemiddel for å slutte å røyke; og norepinefrinreopptakshemmere (NRI) har blitt brukt til å behandle depresjon, narkolepsi, oppmerksomhetsunderskudd hyperaktivitetsforstyrrelse, som et hjelpemiddel til vekttap, og angstlidelser preget av lav opphisselse. Videre er misbrukte stoffer (f.eks. kokain, nikotin, alkohol og opiater) kjent for å endre den subtile balansen mellom nevrotransmitterfrigjøring og gjenopptak i modellorganismer.

Fra et grunnleggende vitenskapelig perspektiv mener etterforskerne at dopamin er avgjørende for belønningsprosessering og motivert atferd, serotonin for å behandle aversive stimuli og humørregulering, og noradrenalin for å regulere tilstander av opphisselse og oppmerksomhet. Disse nevrotransmitterne frigjøres fra nevroner lokalisert i hjernestammen (serotonin og noradrenalin) og midthjernen (dopamin) hvis aksonterminaler distribuerer og kringkaster disse signalene gjennom hele hjernen, inkludert mål i hele cortex (dopamin, serotonin og noradrenalin), basalganglier (dopamin). og serotonin), hippocampus (dopamin og serotonin) og amygdala (dopamin, serotonin og noradrenalin). Selv om det er klart at disse systemene er kritiske, kommer det meste av det som er kjent fra modellorganismeforskning på tidsskalaer som er for langsomme til å forstå hvordan raske sanntidssvingninger i disse signalene bidrar til sunn menneskelig erkjennelse, beslutningstaking og atferd.

Det er også en svært begrenset forståelse av hvordan dopamin-, serotonin- og noradrenalin-systemer samhandler. I en gitt hjerneregion kan det forventes at det er ett, to eller alle tre av disse nevrotransmittersystemene som bidrar til den lokale nevrale informasjonsbehandlingen. I den menneskelige hjernen (og ikke-menneskelige primathjerner) vet vi lite om hvordan tettheten av frigjøringssteder eller dynamikken i frigjøringen endres med psykiatriske tilstander eller medisinene som brukes til å behandle dem. Denne mangelen på kunnskap stammer ikke fra mangel på interesse for nevrovitenskap, nevrologi, psykiatri eller nevrokirurgi; snarere har det nødvendige teknologi- og forskningsparadigmet ikke vært tilgjengelig. Dette forslaget søker å ta de første skritt i utviklingen.