Estudio Electroquímico y Electrofisiológico

La disfunción en la neurotransmisión y la neurofisiología puede provocar una variedad de afecciones psiquiátricas que incluyen depresión, ansiedad, dolor crónico, trastornos de adicción y problemas de atención (trastorno por déficit de atención) y excitación (narcolepsia). A pesar de la clara importancia de estos sistemas neuromoduladores, no se sabe prácticamente nada sobre cómo actúan estos sistemas en tiempo real (en escalas de tiempo inferiores al segundo) en el cerebro humano. Esta resolución temporal ha demostrado ser importante en la investigación básica en organismos modelo de roedores, donde se ha demostrado que la concentración extracelular de neurotransmisores y la electrofisiología neural cambian dentro de cientos de milisegundos de interactuar con estímulos relevantes mientras navegan cambios de momento a momento en el ambiente. Se necesitan mediciones con este tipo de precisión para poder investigar cómo los cambios rápidos en cada una de estas señales modulan la función cerebral, la cognición, el aprendizaje, el estado de ánimo y el comportamiento en humanos.

El procesamiento cognitivo ocurre muy rápidamente en redes funcionalmente organizadas que pueden distribuirse entre múltiples áreas del cerebro. En consecuencia, la comprensión de funciones tan complejas requiere la capacidad de mapear la actividad neuronal con alta resolución espacial y temporal. Desafortunadamente, la mayoría de las metodologías no invasivas para registrar la actividad neuronal tienen una alta resolución espacial o temporal, pero no ambas. Sin embargo, la electrocorticografía (ECoG) ofrece la capacidad única de registrar la actividad neuronal con alta resolución espacial (actividad de una sola célula) y alta resolución temporal (escala de tiempo de submilisegundos).

Además, ciertos comportamientos son exclusivamente humanos, incluido el control motor complejo, la función ejecutiva, el procesamiento del lenguaje y la generación del habla. Muchos de estos comportamientos y sus bases neurales son imposibles de estudiar en otras especies. Si queremos mejorar los tratamientos para las afecciones neurológicas y psiquiátricas humanas, es fundamental estudiarlos directamente en humanos. Los pacientes que ya se someten a cirugía neurológica para el mapeo cerebral funcional (monitoreo de epilepsia de Fase II) ofrecen la rara oportunidad de probar los fundamentos neuronales de estos comportamientos humanos únicos a través de registros neurofisiológicos directos. Además, ECoG y MER ofrecen la capacidad de estimular y registrar desde múltiples regiones corticales y subcorticales. La microestimulación permite una evaluación más completa tanto de la conectividad funcional entre regiones cerebrales aisladas como de los roles causales de estas regiones en la cognición y el comportamiento.

Aquí, los investigadores proponen implementar un nuevo protocolo de grabación en combinación con un conjunto de microsensores aprobado por la FDA que permitirá mediciones simultáneas de microfluctuaciones de dopamina, serotonina y norepinefrina con una resolución temporal inferior a un segundo en el cerebro humano. Si tiene éxito, el trabajo propuesto podría proporcionar un avance tecnológico significativo para la investigación neurocientífica en la función y el comportamiento del cerebro humano, con un impacto traslacional potencial en áreas que incluyen neurocirugía, neurología y psiquiatría.

La importancia clínica de investigar la acción de los neurotransmisores dopamina, serotonina y norepinefrina quizás se destaque mejor por los productos farmacéuticos utilizados para tratar las principales afecciones psiquiátricas como la depresión, los trastornos de ansiedad, el dolor crónico, los trastornos por déficit de atención y la adicción a la nicotina. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) se usan para tratar la depresión y la ansiedad; Los inhibidores de la recaptación de norepinefrina y serotonina (NSRI, por sus siglas en inglés) se usan para tratar la depresión y el dolor crónico; Los inhibidores de la recaptación de norepinefrina y dopamina se usan para tratar la depresión, los trastornos por déficit de atención y se han usado como ayuda para dejar de fumar; y los inhibidores de la recaptación de norepinefrina (NRI, por sus siglas en inglés) se han utilizado para tratar la depresión, la narcolepsia, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, como una ayuda para la pérdida de peso y los trastornos de ansiedad caracterizados por una baja excitación. Además, se sabe que las sustancias de abuso (p. ej., cocaína, nicotina, alcohol y opiáceos) alteran el equilibrio sutil entre la liberación y la recaptación de neurotransmisores en organismos modelo.

Desde una perspectiva de ciencia básica, los investigadores creen que la dopamina es fundamental para el procesamiento de recompensas y el comportamiento motivado, la serotonina para procesar estímulos aversivos y la regulación del estado de ánimo, y la norepinefrina para regular los estados de excitación y atención. Estos neurotransmisores se liberan de las neuronas ubicadas en el tronco encefálico (serotonina y norepinefrina) y el mesencéfalo (dopamina) cuyas terminales axónicas distribuyen y transmiten estas señales por todo el cerebro, incluidos objetivos en toda la corteza (dopamina, serotonina y norepinefrina), ganglios basales (dopamina y serotonina), hipocampo (dopamina y serotonina) y amígdala (dopamina, serotonina y norepinefrina). Si bien está claro que estos sistemas son críticos, la mayor parte de lo que se conoce proviene de la investigación de organismos modelo en escalas de tiempo demasiado lentas para comprender cómo las fluctuaciones rápidas y en tiempo real en estas señales contribuyen a la cognición, la toma de decisiones y el comportamiento humanos saludables.

Además, existe una comprensión muy limitada de cómo interactúan los sistemas de dopamina, serotonina y norepinefrina. En cualquier región del cerebro dada, se puede esperar que haya uno, dos o los tres de estos sistemas de neurotransmisores que contribuyan al procesamiento de la información neuronal local. En el cerebro humano (y el cerebro de primates no humanos) sabemos poco acerca de cómo cambia la densidad de los sitios de liberación o la dinámica de liberación con las condiciones psiquiátricas o los medicamentos utilizados para tratarlas. Esta falta de conocimiento no se deriva de una falta de interés en las disciplinas de neurociencia, neurología, psiquiatría o neurocirugía; más bien, la tecnología necesaria y el paradigma de investigación no han estado disponibles. Esta propuesta busca dar los primeros pasos en el desarrollo.