OpalGenix (TS) – Personlig tilpasset postoperativ smertebehandling etter thoraxkirurgi hos voksne

Risiko forbundet med post-TS smerte og opioider. Opioider er fortsatt mye brukt for å håndtere akutte kirurgiske smerter og er fortsatt en kjernekomponent i forbedret utvinning etter kirurgi protokoller (ERAS) for smertefull TS. Med nåværende tilnærminger som inkluderer ERAS-protokoller, lider fortsatt halvparten av TS-pasienter av ukontrollerte alvorlige kirurgiske smerter og betydelige uønskede opioideffekter på grunn av opioidenes smale terapeutiske indekser og uforutsigbare interindividuelle variasjoner i smerteoppfatning og opioidrespons. Risiko forbundet med perioperativ opioidbruk inkluderer umiddelbar risiko (livstruende respirasjonsdepresjon (RD), overdreven sedasjon, postoperativ kvalme og oppkast (PONV), urinretensjon, forstoppelse, ileus og kløe) forsinker ofte restitusjonen, krever tilleggsbehandling eller overvåking, øker omsorgskostnader og forlenge sykehusopphold. Langsiktige risikoer inkluderer CPSP, opioidavhengighet, OUD og den påfølgende personlige, økonomiske og samfunnsmessige byrden av opioidepidemi. Post-TS CPSP: En 10 % økning i prosentandelen av tiden med alvorlig smerte på den første postoperative dagen var assosiert med en 30 % økning i forekomsten av CPSP ved 12 måneder (N=889), post-torakotomi smerte og TS er assosiert med den høyeste risikoen for CPSP sammenlignet med alle andre prosedyrer. Effektiv og aggressiv akutt kirurgisk smertebehandling er avgjørende for å redusere risikoen for å utvikle CPSP.

Opioider er fortsatt en viktig del av å håndtere kirurgiske smerter etter TS. Postoperative smerter etter TS er ofte uutholdelige og utfordrende å behandle, da de provoserer frem nociseptive, nevropatiske og spasmodiske muskelsmerter. Gjeldende standardiserte ERAS multimodale smertestillende tilnærminger inkluderer ikke-opioide analgetika for å minimere opioider under og etter operasjonen. Mens ERAS-protokoller har redusert umiddelbar perioperativ opioidbruk, følger de en "one size fits all" prøving-og-feil-reaktiv standardisert praksis, og risikopasienter fortsetter å oppleve ukontrollerte smerter, CPSP, kostbare opioidbivirkninger og vedvarende opioidbruk.

Høye interindividuelle variasjoner i respons på opioider kan forklares av genetikk, men translasjonsbarrierer forhindrer utbredt bruk av genotypeveiledet omsorg: Våre mange studier på genetiske prediktorer for postoperativ smerte og opioidrelaterte AE, og publisert litteratur fra andre forskere viser at genetiske og kliniske faktorer er assosiert med inter-individuelle variasjoner i kirurgiske smerter og opioid AE. Personlig omsorg basert på validerte og handlingsdyktige polygene og modifiserbare kliniske risikofaktorer (f.eks. angst, depresjon, katastrofal, dårlig kontrollert akutt postoperativ smerte) kan transformere og forbedre post-TS smerte og opioidbehandling. Dermed er det et presserende og udekket behov for et svært pålitelig preoperativt verktøy for å forutsi og forebygge alvorlig smerte, CPSP og opioidrelaterte bivirkninger.

Utilstrekkelig akutt postoperativ smertebehandling disponerer pasienter for utvikling av CPSP og bidrar til opioidavhengighet (OD), misbruk av opioid og tap av produktivitet i samfunnet. Opioider fortsettes etter utskrivning hos 76,4 % av pasientene, med en median utskrivningsresept på 150 mg oral morfinekvivalenter. Mer enn en tredjedel av thoraxkirurgiske pasienter utvikler CPSP 3 måneder etter operasjonen, og dårlig postoperativ smertekontroll forutsier både forekomst og alvorlighetsgrad av CPSP. Pasienter som utvikler CPSP har en høy livslang risiko for opioidbruk og misbruk som bidrar til avhengighet og overdosedødsfall.

Dårlig kontrollert kirurgisk smerte, overdreven bruk av opioider og CPSP fører til postoperative nevrokognitive lidelser inkludert delirium, postoperativ kognitiv dysfunksjon (POCD) og demens. Delirium oppdages under sykehusinnleggelse og nevrokognitiv nedgang som varer lenger (>30 dager) beskrives som POCD. Ubehandlet smerte og overdreven perioperative opioider øker risikoen for delirium og POCD hos eldre individer. En helse- og pensjonsstudie på befolkningsnivå med 10 065 pasienter >62 år viste at CPSP er vanlig og var assosiert med akselerert hukommelsesnedgang og økt sannsynlighet for demens.

Både dårlig kontrollert smerte og overdreven opioidbruk disponerer eldre kirurgiske pasienter for postoperativt delirium, POCD og demens. Ny vedvarende opioidbruk er et betydelig folkehelseproblem hos eldre kirurgiske pasienter.

OpalGenix-løsningen: GPS-analgetika. Som et Global Positioning System (GPS) hjelper med å kartlegge en kurs i ukjent/ukjent terreng, er GPS-Analgesics TM (Genotype-guided Physician Support for Analgesics Use) utviklet for å hjelpe leger med å proaktivt identifisere pasienter som er genetisk disponert for høy risiko for alvorlig kirurgisk smerte. , CPSP og opioid AE. I dette fase I-forslaget vil OpalGenix bygge på våre tidligere studier for å utvikle og validere GPS-analgetika hos TS-pasienter. Vi har omfattende og prospektivt studert ~2000 pasienter som gjennomgår smertefulle operasjoner og demonstrert at den høye individuelle variasjonen observert i respons på kirurgiske smerter og opioider kan forklares av en kombinasjon av polygenetiske og kliniske faktorer. Spesifikt ble inter-individuell kirurgisk smerte og opioidvariabilitet delvis og uavhengig forklart av spesifikke polymorfismer av genene ABCB123, OPRM143, CYP2B6110, ABCC351,52, FAAH22, COMT53 og OCT151. Imidlertid forklarer disse enkelt-gen-assosiasjonene uavhengig bare en liten (5-15%) del av inter-individuell variasjon i smerte- og opioidresponser. GPS-analgetika er et nytt kombinatorisk farmakogenetisk polygenetisk verktøy med høy nøyaktighet (>90%) som integrerer kliniske risikofaktorer for bedre å forklare de kumulative effektene (>90%) av både polygenetiske (50-60%) og kliniske (40-50%) risikofaktorer på kirurgiske smerter og smertestillende responser. OpalGenix sin nye prototype prediktive programvarealgoritme basert på patenterte polygene risikoer har allerede >80 % prediktivitet. På slutten av denne fase I vil GPS-analgetika gi >90 % høy nøyaktighet, evidensbasert, personlig tilpasset kirurgisk smerte samtidig som man unngår opioidrelaterte bivirkninger.