Hyperpolarisert 13C-MRI og Metabolomics for immunrelaterte bivirkninger (DNP_irAE)

Immunrelaterte bivirkninger (irAE) har blitt kliniske utfordringer med den eksponentielle økningen i bruken av immunkontrollpunkthemmere (ICIs) i medisinsk onkologi. irAE-er kan være fulminante og dødelige, og krever personlig administrasjon. Tidlig prediksjon og nøyaktig risikokategorisering av irAEer er påtrengende nødvendig for å skreddersy pasientbehandling. Glukosemetabolisme i milten kan reflektere immunaktivitet og har blitt brukt til å forutsi tumorrespons på ICI. Siden den underliggende mekanismen til irAEs er lik ICIs tumorrespons, er miltmetabolismen en potensiell biomarkør for irAEs.

Dette prosjektet er nytt fordi det tar sikte på å undersøke irAEs fra metabolismens perspektiv ved å integrere hyperpolarisert (HP) 13C-MRI, metabolomics og MR-fingeravtrykk (MRF). HP 13C-MRI er en ny ikke-invasiv, sanntids dynamisk bildeteknikk som brukes til å oppdage metabolsk fluks in vivo. Dynamisk nukleær polarisering (DNP) er en hyperpolarisasjonsteknikk som øker signalet til 13C-merkede prober med opptil 50 000 ganger. Med DNP kan [1-13C]pyruvat brukes til å undersøke ulike metabolske veier, inkludert omdannelse til laktat (anaerob glykolyse), alanin (transaminering) og bikarbonat (indirekte markør for TCA-syklus). Disse spesifikke metabolske endringene har blitt brukt til å karakterisere funksjonene til immunceller; dermed kan de også reflektere miltens immunaktivitet hos pasienter med irAE. I tillegg vil NMR-baserte metabolomiske analyser av pasienters serum og urin gi et mer globalt syn på metabolske endringer i hele menneskekroppen. Videre kan de observerte metabolske endringene oversettes til multiparametriske vevsegenskaper oppnådd av MRF.

Utforskeren designer et 3-årig prosjekt med et ikke-randomisert, to-gruppeoppdrag observasjonsstudiedesign. Denne forskningen vil omfatte 30 kreftpasienter som mottar ICI. Tjue pasienter som opplever akuttfase irAEs (grad 2 eller høyere) og 10 pasienter som ikke opplever irAEs etter 14 ukers behandling vil bli rekruttert til denne prospektive enkeltinstitusjonelle studien. Et dedikert multidisiplin immun-onkologisk styre vil screene pasienter som utvikler irAEs, som inkluderer kolitt, endokrinopati, hepatitt, pneumonitt og hudtoksisitet. Diagnosen av irAEs bestemmes av klinisk historie, laboratorieverdier, standard-of-care avbildning og histopatologiske egenskaper når biopsi er nødvendig. Deltakere som er kvalifisert for denne studien vil gjennomgå undersøkende eksamener inkludert HP 13C-MRI, metabolomics og MRF.

Etterforskeren antar at miltimmunaktiviteten som er avhørt ved bruk av HP 13C-MRI kan forutsi forekomsten av irAE. I tillegg vil nivået av miltmetabolske endringer basert på HP 13C-MRI være korrelert til den kliniske alvorlighetsgraden av irAE, noe som gir ytterligere risikokategorisering for irAE. Videre, ved å etablere metabolsk informasjon og vevskarakteristikker oppnådd ved MRF, kan de dynamiske endringene av immunaktivitet overvåkes av de kvantifiserbare og reproduserbare vevsegenskapene. Til slutt, ved å kombinere HP 13C-MRI og metabolomics, vil etterforskeren få en bedre forståelse av patofysiologien til irAEs fra metabolismens perspektiv, noe som kan føre til utvikling av ny terapi.