Hyperpolarisierte 13C-MRT und Metabolomik für immunbedingte unerwünschte Ereignisse (DNP_irAE)

Immunbedingte unerwünschte Ereignisse (irAEs) sind mit der exponentiellen Zunahme des Einsatzes von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) in der medizinischen Onkologie zu einer klinischen Herausforderung geworden. irAEs können fulminant und tödlich sein und erfordern eine individuelle Behandlung. Eine frühzeitige Vorhersage und genaue Risikokategorisierung von irAEs sind dringend erforderlich, um das Patientenmanagement individuell anzupassen. Der Glukosestoffwechsel in der Milz spiegelt möglicherweise die Immunaktivität wider und wurde zur Vorhersage der Tumorreaktion auf ICIs verwendet. Da der zugrunde liegende Mechanismus von irAEs der Tumorreaktion von ICI ähnelt, ist der Milzstoffwechsel ein potenzieller Biomarker für irAEs.

Dieses Projekt ist neu, da es darauf abzielt, irAEs aus der Perspektive des Stoffwechsels zu untersuchen, indem hyperpolarisierte (HP) 13C-MRT, Metabolomik und MR-Fingerprinting (MRF) integriert werden. HP 13C-MRT ist eine neue nicht-invasive, dynamische Echtzeit-Bildgebungstechnik, die zur Erfassung des Stoffwechselflusses in vivo verwendet wird. Dynamische Kernpolarisation (DNP) ist eine Hyperpolarisationstechnik, die das Signal von 13C-markierten Sonden um das bis zu 50.000-fache erhöht. Mit DNP kann [1-13C]Pyruvat zur Untersuchung verschiedener Stoffwechselwege verwendet werden, einschließlich seiner Umwandlung in Laktat (anaerobe Glykolyse), Alanin (Transaminierung) und Bikarbonat (indirekter Marker für den TCA-Zyklus). Diese spezifischen Stoffwechselveränderungen wurden verwendet, um die Funktionen von Immunzellen zu charakterisieren; Daher können sie auch die Immunaktivität der Milz bei Patienten mit irAEs widerspiegeln. Darüber hinaus werden NMR-basierte Metabolomics-Analysen von Serum und Urin von Patienten einen umfassenderen Überblick über Stoffwechselveränderungen im gesamten menschlichen Körper ermöglichen. Darüber hinaus können die beobachteten Stoffwechselveränderungen in durch MRF ermittelte multiparametrische Gewebeeigenschaften übersetzt werden.

Der Forscher entwirft ein dreijähriges Projekt mit einem nicht randomisierten, zwei Gruppen zugeteilten Beobachtungsstudiendesign. Diese Forschung wird 30 Krebspatienten umfassen, die ICIs erhalten. Zwanzig Patienten, bei denen irAEs in der akuten Phase (Grad 2 oder höher) auftreten, und 10 Patienten, bei denen nach 14-wöchiger Behandlung keine irAEs auftreten, werden für diese prospektive Einzelinstitutsstudie rekrutiert. Ein spezielles multidisziplinäres immunonkologisches Gremium wird Patienten untersuchen, die irAEs entwickeln, zu denen Kolitis, Endokrinopathie, Hepatitis, Pneumonitis und Hauttoxizität gehören. Die Diagnose der irAEs wird anhand der Krankengeschichte, der Laborwerte, der Standardbildgebung und histopathologischen Merkmalen, wenn eine Biopsie erforderlich ist, bestimmt. Teilnehmer, die für diese Studie in Frage kommen, werden Untersuchungsuntersuchungen einschließlich HP 13C-MRT, Metabolomik und MRF unterzogen.

Der Forscher geht davon aus, dass die mittels HP 13C-MRT abgefragte Immunaktivität der Milz das Auftreten von irAEs vorhersagen kann. Darüber hinaus wird das Ausmaß der Stoffwechselveränderungen in der Milz basierend auf HP 13C-MRT mit dem klinischen Schweregrad von irAEs korreliert, was eine zusätzliche Risikokategorisierung für irAEs ermöglicht. Darüber hinaus können durch die Ermittlung der durch MRF gewonnenen Stoffwechselinformationen und Gewebeeigenschaften die dynamischen Veränderungen der Immunaktivität anhand der quantifizierbaren und reproduzierbaren Gewebeeigenschaften überwacht werden. Schließlich erhält der Forscher durch die Kombination von HP 13C-MRT und Metabolomik ein besseres Verständnis der Pathophysiologie von irAEs aus der Perspektive des Stoffwechsels, was zur Entwicklung einer neuen Therapie führen kann.