Hypergepolariseerde 13C-MRI en metabolomics voor immuungerelateerde bijwerkingen (DNP_irAE)

Immuungerelateerde bijwerkingen (irAE’s) zijn klinische uitdagingen geworden door de exponentiële toename van het gebruik van immuuncheckpointremmers (ICI’s) in de medische oncologie. irAE's kunnen fulminant en fataal zijn en vereisen persoonlijk beheer. Vroegtijdige voorspelling en nauwkeurige risicocategorisering van irAE’s zijn dringend nodig om het patiëntenbeheer op maat te maken. Het glucosemetabolisme in de milt kan de immuunactiviteit weerspiegelen en is gebruikt om de tumorrespons op ICI's te voorspellen. Omdat het onderliggende mechanisme van irAE's vergelijkbaar is met de tumorrespons van ICI, is het miltmetabolisme een potentiële biomarker voor irAE's.

Dit project is nieuw omdat het tot doel heeft irAE's te onderzoeken vanuit het perspectief van het metabolisme door hypergepolariseerde (HP) 13C-MRI, metabolomics en MR-fingerprinting (MRF) te integreren. HP 13C-MRI is een nieuwe niet-invasieve, realtime dynamische beeldvormingstechniek die wordt gebruikt om de metabolische flux in vivo te detecteren. Dynamische nucleaire polarisatie (DNP) is een hyperpolarisatietechniek die het signaal van 13C-gelabelde probes tot wel 50.000 maal verhoogt. Met DNP kan [1-13C]pyruvaat worden gebruikt om verschillende metabolische routes te onderzoeken, waaronder de omzetting ervan in lactaat (anaërobe glycolyse), alanine (transaminatie) en bicarbonaat (indirecte marker voor de TCA-cyclus). Deze specifieke metabolische veranderingen zijn gebruikt om de functies van immuuncellen te karakteriseren; ze kunnen dus ook de immuunactiviteit van de milt weerspiegelen bij patiënten met irAE's. Bovendien zullen op NMR gebaseerde metabolomics-analyses van serum en urine van patiënten een globaal beeld geven van metabolische veranderingen in het hele menselijke lichaam. Bovendien kunnen de waargenomen metabolische veranderingen worden vertaald in multiparametrische weefseleigenschappen verkregen door MRF.

De onderzoeker ontwerpt een driejarig project met een niet-gerandomiseerd observationeel onderzoeksontwerp met twee groepen. Dit onderzoek omvat 30 kankerpatiënten die ICI's krijgen. Twintig patiënten die irAE's in de acute fase ervaren (graad 2 of hoger) en 10 patiënten die na 14 weken behandeling geen irAE's ervaren, zullen worden gerekruteerd voor dit prospectieve, enkelvoudige institutionele onderzoek. Een toegewijde multidisciplinaire immuun-oncologische raad zal patiënten screenen die irAE's ontwikkelen, waaronder colitis, endocrinopathie, hepatitis, pneumonitis en huidtoxiciteit. De diagnose van de irAE's wordt bepaald op basis van de klinische geschiedenis, laboratoriumwaarden, standaardbeeldvorming en histopathologische kenmerken wanneer biopsie noodzakelijk is. Deelnemers die in aanmerking komen voor dit onderzoek zullen onderzoeksexamens ondergaan, waaronder HP 13C-MRI, metabolomics en MRF.

De onderzoeker veronderstelt dat de immuunactiviteit van de milt, onderzocht met behulp van HP 13C-MRI, het optreden van irAE's kan voorspellen. Bovendien zal het niveau van metabolische veranderingen in de milt op basis van HP 13C-MRI gecorreleerd worden met de klinische ernst van irAE's, wat een aanvullende risicocategorisatie voor irAE's oplevert. Bovendien kunnen, door het vaststellen van metabolische informatie en weefselkarakteristieken verkregen door MRF, de dynamische veranderingen van de immuunactiviteit worden gevolgd door de kwantificeerbare en reproduceerbare weefseleigenschappen. Ten slotte zal de onderzoeker, door HP 13C-MRI en metabolomics te combineren, een beter inzicht krijgen in de pathofysiologie van irAEs vanuit het perspectief van het metabolisme, wat kan leiden tot de ontwikkeling van nieuwe therapie.