Hyperpolariseret 13C-MRI og Metabolomics for immun-relaterede bivirkninger (DNP_irAE)

Immunrelaterede bivirkninger (irAE'er) er blevet kliniske udfordringer med den eksponentielle stigning i brugen af ​​immune checkpoint-hæmmere (ICI'er) i medicinsk onkologi. irAE'er kan være fulminante og fatale og kræver personlig styring. Tidlig forudsigelse og nøjagtig risikokategorisering af irAE'er er et presserende behov for at skræddersy patientbehandlingen. Glucosemetabolisme i milten kan afspejle immunaktivitet og er blevet brugt til at forudsige tumorrespons på ICI'er. Da den underliggende mekanisme for irAE'er ligner ICI's tumorrespons, er miltmetabolismen en potentiel biomarkør for irAE'er.

Dette projekt er nyt, fordi det har til formål at undersøge irAE'er fra metabolismens perspektiv ved at integrere hyperpolariseret (HP) 13C-MRI, metabolomics og MR-fingeraftryk (MRF). HP 13C-MRI er en ny ikke-invasiv, real-time dynamisk billedbehandlingsteknik, der bruges til at detektere den metaboliske flux in vivo. Dynamisk nuklear polarisering (DNP) er en hyperpolariseringsteknik, der øger signalet fra 13C-mærkede prober med op til 50.000 gange. Med DNP kan [1-13C]pyruvat bruges til at sondere forskellige metaboliske veje, herunder dets omdannelse til lactat (anaerob glykolyse), alanin (transaminering) og bicarbonat (indirekte markør for TCA-cyklus). Disse specifikke metaboliske ændringer er blevet brugt til at karakterisere immuncellernes funktioner; således kan de også afspejle miltens immunaktivitet hos patienter med irAE'er. Derudover vil NMR-baserede metabolomiske analyser af patienters serum og urin give et mere globalt overblik over metaboliske ændringer i hele menneskekroppen. Desuden kan de observerede metaboliske ændringer oversættes til multiparametriske vævsegenskaber opnået ved MRF.

Undersøgeren designer et 3-årigt projekt med et ikke-randomiseret, to-gruppeopgave observationsstudiedesign. Denne forskning vil omfatte 30 kræftpatienter, der modtager ICI'er. Tyve patienter, der oplever akut fase irAE'er (grad 2 eller højere) og 10 patienter, der ikke oplever irAE'er efter 14 ugers behandling, vil blive rekrutteret til denne prospektive enkelt institutionelle undersøgelse. En dedikeret multidisciplin immun-onkologisk bestyrelse vil screene patienter, der udvikler irAE'er, som omfatter colitis, endokrinopati, hepatitis, pneumonitis og hudtoksicitet. Diagnosen af ​​irAE'erne bestemmes af klinisk historie, laboratorieværdier, standard-of-care billeddannelse og histopatologiske træk, når biopsi er nødvendig. Deltagere, der er berettiget til denne undersøgelse, vil gennemgå undersøgelsesundersøgelser, herunder HP 13C-MRI, metabolomics og MRF.

Efterforskeren antager, at miltimmunaktiviteten, der er afhørt ved hjælp af HP 13C-MRI, kan forudsige forekomsten af ​​irAE'er. Derudover vil niveauet af miltmetaboliske ændringer baseret på HP 13C-MRI være korreleret til den kliniske sværhedsgrad af irAE'er, hvilket giver yderligere risikokategorisering for irAE'er. Ved at etablere metabolisk information og vævskarakteristika opnået ved MRF kan de dynamiske ændringer af immunaktivitet overvåges af de kvantificerbare og reproducerbare vævsegenskaber. Endelig, ved at kombinere HP 13C-MRI og metabolomics, vil investigator have en bedre forståelse af patofysiologien af ​​irAE'er fra et stofskifteperspektiv, hvilket kan føre til udvikling af ny terapi.