Hyperpolariserad 13C-MRI och Metabolomics för immunrelaterade biverkningar (DNP_irAE)

Immunrelaterade biverkningar (irAE) har blivit kliniska utmaningar med den exponentiella ökningen av användningen av immunkontrollpunktshämmare (ICI) inom medicinsk onkologi. irAEs kan vara fulminanta och dödliga och kräver personlig hantering. Tidig förutsägelse och noggrann riskkategorisering av irAEs är brådskande för att skräddarsy patienthanteringen. Glukosmetabolism i mjälten kan återspegla immunaktivitet och har använts för att förutsäga tumörsvar på ICI. Eftersom den underliggande mekanismen för irAEs liknar ICIs tumörsvar, är mjältmetabolismen en potentiell biomarkör för irAEs.

Detta projekt är nytt eftersom det syftar till att undersöka irAEs ur metabolismens perspektiv genom att integrera hyperpolariserad (HP) 13C-MRI, metabolomik och MR-fingeravtryck (MRF). HP 13C-MRI är en ny icke-invasiv, dynamisk avbildningsteknik i realtid som används för att detektera det metabola flödet in vivo. Dynamisk nukleär polarisering (DNP) är en hyperpolarisationsteknik som ökar signalen från 13C-märkta prober med upp till 50 000 gånger. Med DNP kan [1-13C]pyruvat användas för att undersöka olika metaboliska vägar, inklusive dess omvandling till laktat (anaerob glykolys), alanin (transaminering) och bikarbonat (indirekt markör för TCA-cykeln). Dessa specifika metaboliska förändringar har använts för att karakterisera funktionerna hos immunceller; sålunda kan de också återspegla mjältens immunaktivitet hos patienter med irAE. Dessutom kommer NMR-baserade metabolomiska analyser av patienters serum och urin att ge en mer global bild av metaboliska förändringar i hela människokroppen. Dessutom kan de observerade metaboliska förändringarna översättas till multiparametriska vävnadsegenskaper som erhålls med MRF.

Utredaren designar ett 3-årigt projekt med en icke-randomiserad, två gruppuppdrag observationsstudiedesign. Denna forskning kommer att omfatta 30 cancerpatienter som får ICI. Tjugo patienter som upplever akutfas irAEs (grad 2 eller högre) och 10 patienter som inte upplever irAEs efter 14 veckors behandling kommer att rekryteras för denna prospektiva enstaka institutionella studie. En dedikerad multidisciplinär immun-onkologisk styrelse kommer att screena patienter som utvecklar irAE, som inkluderar kolit, endokrinopati, hepatit, pneumonit och hudtoxicitet. Diagnosen av irAEs bestäms av klinisk historia, laboratorievärden, standardavbildning och histopatologiska egenskaper när biopsi är nödvändigt. Deltagare som är kvalificerade för denna studie kommer att genomgå undersökande undersökningar inklusive HP 13C-MRI, metabolomics och MRF.

Utredaren antar att mjältens immunaktivitet som förhörs med HP 13C-MRI kan förutsäga förekomsten av irAE. Dessutom kommer nivån av metaboliska förändringar i mjälten baserade på HP 13C-MRI att korreleras med den kliniska svårighetsgraden av irAE, vilket ger ytterligare riskkategorisering för irAE. Dessutom, genom att etablera metabolisk information och vävnadsegenskaper som erhålls med MRF, kan de dynamiska förändringarna av immunaktiviteten övervakas av de kvantifierbara och reproducerbara vävnadsegenskaperna. Slutligen, genom att kombinera HP 13C-MRI och metabolomics, kommer utredaren att få en bättre förståelse av patofysiologin för irAEs ur metabolismens perspektiv, vilket kan leda till utvecklingen av ny terapi.