Hyperpolarizovaná 13C-MRI a metabolomika pro imunitně podmíněné nežádoucí účinky (DNP_irAE)

Nežádoucí účinky související s imunitou (irAE) se staly klinickými problémy s exponenciálním nárůstem používání inhibitorů imunitního kontrolního bodu (ICI) v lékařské onkologii. irAEs mohou být náhlé a fatální a vyžadují personalizovanou léčbu. Včasná predikce a přesná kategorizace rizika irAE jsou naléhavě potřeba k přizpůsobení léčby pacientů. Metabolismus glukózy ve slezině může odrážet imunitní aktivitu a byl použit k predikci odpovědi nádoru na ICI. Protože základní mechanismus irAE je podobný odpovědi nádoru ICI, metabolismus sleziny je potenciálním biomarkerem irAE.

Tento projekt je nový, protože si klade za cíl zkoumat irAE z pohledu metabolismu integrací hyperpolarizované (HP) 13C-MRI, metabolomiky a MR fingerprintingu (MRF). HP 13C-MRI je nová neinvazivní technika dynamického zobrazování v reálném čase používaná k detekci metabolického toku in vivo. Dynamická jaderná polarizace (DNP) je hyperpolarizační technika, která zvyšuje signál sond značených 13C až 50 000krát. S DNP může být [1-13C]pyruvát použit k sondování různých metabolických drah, včetně jeho přeměny na laktát (anaerobní glykolýza), alanin (transaminace) a bikarbonát (nepřímý marker pro cyklus TCA). Tyto specifické metabolické změny byly použity k charakterizaci funkcí imunitních buněk; mohou tedy také odrážet imunitní aktivitu sleziny u pacientů s irAE. Metabolomické analýzy séra a moči pacientů na bázi NMR navíc poskytnou globálnější pohled na metabolické změny celého lidského těla. Kromě toho lze pozorované metabolické změny převést na multiparametrické vlastnosti tkáně získané pomocí MRF.

Zkoušející navrhne 3letý projekt s nerandomizovaným designem pozorovací studie pro dvě skupiny. Tento výzkum bude zahrnovat 30 pacientů s rakovinou, kteří dostávají ICI. Do této prospektivní jediné institucionální studie bude vybráno dvacet pacientů s akutní fází irAE (stupeň 2 nebo vyšší) a 10 pacientů, kteří neprodělali irAEs po 14 týdnech léčby. Specializovaná multidisciplinární imuno-onkologická komise bude vyšetřovat pacienty, u kterých se rozvinou irAE, které zahrnují kolitidu, endokrinopatii, hepatitidu, pneumonitidu a kožní toxicitu. Diagnóza irAE je určena klinickou anamnézou, laboratorními hodnotami, standardním zobrazením péče a histopatologickými rysy, pokud je nutná biopsie. Účastníci způsobilí pro tuto studii podstoupí vyšetřovací zkoušky včetně HP 13C-MRI, metabolomiky a MRF.

Výzkumník předpokládá, že imunitní aktivita sleziny zkoumaná pomocí HP 13C-MRI může předpovídat výskyt irAE. Kromě toho bude úroveň metabolických změn ve slezině na základě HP 13C-MRI korelovat s klinickou závažností irAE, což poskytne další kategorizaci rizika pro irAE. Navíc stanovením metabolických informací a tkáňových charakteristik získaných pomocí MRF mohou být dynamické změny imunitní aktivity monitorovány kvantifikovatelnými a reprodukovatelnými vlastnostmi tkáně. A konečně, kombinací HP 13C-MRI a metabolomiky výzkumník lépe porozumí patofyziologii irAE z pohledu metabolismu, což může vést k vývoji nové terapie.