Hiperpolaryzowany rezonans magnetyczny 13C i metabolomika zdarzeń niepożądanych o podłożu immunologicznym (DNP_irAE)

Zdarzenia niepożądane pochodzenia immunologicznego (irAE) stały się wyzwaniem klinicznym wraz z wykładniczym wzrostem stosowania inhibitorów punktów kontrolnych układu odpornościowego (ICI) w onkologii medycznej. irAE mogą być piorunujące i śmiertelne i wymagać spersonalizowanego postępowania. Aby dostosować postępowanie z pacjentem, pilnie potrzebne jest wczesne przewidywanie i dokładna kategoryzacja ryzyka irAE. Metabolizm glukozy w śledzionie może odzwierciedlać aktywność immunologiczną i został wykorzystany do przewidywania odpowiedzi nowotworu na ICI. Ponieważ mechanizm leżący u podstaw irAE jest podobny do odpowiedzi nowotworu ICI, metabolizm śledziony jest potencjalnym biomarkerem irAE.

Projekt ten jest nowatorski, ponieważ ma na celu zbadanie irAE z punktu widzenia metabolizmu poprzez połączenie hiperpolaryzowanego (HP) 13C-MRI, metabolomiki i odcisków palców MR (MRF). HP 13C-MRI to nowa, nieinwazyjna technika obrazowania dynamicznego w czasie rzeczywistym, stosowana do wykrywania przepływu metabolicznego in vivo. Dynamiczna polaryzacja jądrowa (DNP) to technika hiperpolaryzacji, która zwiększa sygnał sond znakowanych 13C nawet 50 000-krotnie. Dzięki DNP pirogronian [1-13C] można wykorzystać do badania różnych szlaków metabolicznych, w tym jego konwersji do mleczanu (glikoliza beztlenowa), alaniny (transaminacja) i wodorowęglanu (pośredni marker cyklu TCA). Te specyficzne zmiany metaboliczne wykorzystano do scharakteryzowania funkcji komórek odpornościowych; w związku z tym mogą również odzwierciedlać aktywność immunologiczną śledziony u pacjentów z irAE. Dodatkowo analizy metabolomiczne surowicy i moczu pacjentów oparte na NMR zapewnią bardziej globalny obraz zmian metabolicznych całego organizmu ludzkiego. Co więcej, zaobserwowane zmiany metaboliczne można przełożyć na wieloparametryczne właściwości tkanki uzyskane za pomocą MRF.

Badacz opracowuje 3-letni projekt obejmujący nierandomizowane badanie obserwacyjne w dwóch grupach. Badanie to obejmie 30 pacjentów chorych na raka otrzymujących ICI. Do tego prospektywnego, pojedynczego badania instytucjonalnego zostanie włączonych dwudziestu pacjentów, u których wystąpiły irAE w ostrej fazie (stopnia 2. lub wyższego) i 10 pacjentów, u których po 14 tygodniach leczenia nie wystąpiły irAE. Specjalna wielodyscyplinarna komisja immunoonkologiczna będzie badać pacjentów, u których rozwiną się irAE, które obejmują zapalenie okrężnicy, endokrynopatię, zapalenie wątroby, zapalenie płuc i toksyczność skórną. Rozpoznanie irAEs ustala się na podstawie wywiadu klinicznego, wyników badań laboratoryjnych, obrazowania standardowego leczenia i cech histopatologicznych, gdy konieczna jest biopsja. Uczestnicy kwalifikujący się do tego badania zostaną poddani egzaminom śledczym, w tym HP 13C-MRI, metabolomice i MRF.

Badacz stawia hipotezę, że aktywność immunologiczna śledziony badana za pomocą HP 13C-MRI może przewidywać występowanie irAE. Dodatkowo poziom zmian metabolicznych śledziony na podstawie HP 13C-MRI będzie skorelowany z ciężkością kliniczną irAE, zapewniając dodatkową kategoryzację ryzyka dla irAE. Co więcej, ustalając informacje metaboliczne i charakterystykę tkanek uzyskane za pomocą MRF, dynamiczne zmiany aktywności odpornościowej można monitorować za pomocą wymiernych i powtarzalnych właściwości tkanki. Wreszcie, dzięki połączeniu HP 13C-MRI i metabolomiki, badacz będzie mógł lepiej zrozumieć patofizjologię irAE z punktu widzenia metabolizmu, co może prowadzić do opracowania nowej terapii.