Gjenoppretting av antibiotikarelaterte forstyrrelser av spedbarnsmikrobiota ved autolog fekal transplantasjon (aFMT-babies)

Antibiotika er livreddende terapeutiske legemidler som har blitt brukt av både voksne, barn og spedbarn i flere tiår. Det er en økning i global bruk av antibiotika i løpet av livet og tidligere i livet, med noen land som registrerer så høyt som 12 kurer i året hos barn under to år. Mens antibiotika er vellykket i å utrydde mange patogene bakterier, har forskning vist betydelig effekt på gunstig tarmmikrobiota, inkludert langvarig endring i dynamikken, sammensetningen, rikdommen og modenheten til tarmfloraen.

Endringer i mikrobiota i tidlig liv, inkludert ved bruk av antibiotika samt fødsel via keisersnitt, utgjør en utviklingsforstyrrelse, som øker risikoen for moderne sykdommer med immun- og metabolsk dysfunksjon. Sterke epidemiologiske bevis tyder på assosiasjoner mellom tidlige stressfaktorer av mikrobiotaen og en rekke vanlige sykdommer, som fedme, astma, allergier, cøliaki og type 1 diabetes. Det er bevis fra museksperimenter på tidlige forstyrrelser i mikrobiotaoverføring ved fødselen (som fødsel i keisersnitt) som forårsaker endringer i mikrobiomet, øker vektøkning og hemmer tarmekspresjon av immungener hos nyfødte. Videre er overdreven antibiotikaeksponering assosiert med utvikling av nevrologiske og psykiatriske lidelser. Gitt tendensen til tidlige forstyrrelser til å øke sykdomsrisikoen, er det viktig å evaluere effekten av betydelige forstyrrelser på mikrobiomet i tidlige aldre, for eksempel ved bruk av antibiotika.

Foreløpig eksisterer det ingen strategier for å gjenopprette mikrobiomet annet enn avhengighet av spontan reparasjonsmekanisme, som ofte tar måneder hos et sunt individ uten ytterligere antibiotikaeksponering. Moderne livsstil og urbane miljøer motvirker imidlertid denne spontane reparasjonen, og reduserer mikrobiommangfoldet betydelig, ikke bare generasjonsvis, men også innenfor et individs levetid. I motsetning til hva mange tror, ​​har inntak av probiotika, spesielt etter antibiotika, vist seg å bremse reparasjonen ettersom det introduserer eksogene og enorme mengder av bare noen få typer bakteriestammer i et finjustert økosystem av hundrevis av forskjellige stammer.

Det antas at ved å bevare barnets mikrobiom før antibiotikabehandling og gjeninnføre det etterpå gjennom en autolog fekal materietransplantasjon (FMT) vil det bidra til en rask, effektiv og vertsspesifikk mikrobiom rekolonisering til nivåene og mønstrene til de før antibiotika. . Dette vil i sin tur redusere det totale tapet av mikrobiommangfold over barnets levetid, og i hovedsak gi et "tilbakestillingsalternativ" til barnets mest uforfalskede versjon av mikrobiom.

FMT-er har blitt brukt, inkludert i pediatriske populasjoner, for å lykkes med å behandle tilbakevendende Clostridium difficile-infeksjoner og blir undersøkt videre som en tilleggsbehandling i behandlingen av ulcerøs kolitt, Crohns sykdom og autismesymptomer. Administrering av heterologe FMT-er (der mottakeren er forskjellig fra giveren), har imidlertid sine egne kompleksiteter - avføringsprøver levert av donorer må identifiseres og screenes og leveres tradisjonelt i en medisinsk setting som en poliklinisk prosedyre. De heterologe FMT-ene som utføres i dag, lagdeler prosessen med ytterligere trinn med ideell donoridentifikasjon og prøvescreening for mulige overførbare patogener. Dette forslaget bruker en autolog prøve, som betyr at prøven kommer fra det friske barnet og administreres til det samme barnet etter infeksjon og antibiotikakur, og bevarer det helt unike mangfoldet og arven som det bestemte barnets mikrobiom hadde før forstyrrelse på grunn av sykdom og antibiotika. .

Hos voksne har en FMT i form av en kapsel for oral bruk vist like vellykket behandling av C. difficile-infeksjon som en rektalt levert prøve. Hos barn, siden de ikke kan svelge kapsler, leveres FMT som klyster og koloskopier eller gjennom nasogastriske og nasojejunale rør, som krever betydelige ressurser for administrering av prosedyren inkludert anestesi og observasjon i tillegg til den svært sannsynlige stresspåvirkningen på pasienten.

For å unngå den invasive karakteren til disse leveringene, har nye systemer gjennom oralt forbruk blitt undersøkt. Hos spedbarn født i keisersnitt gjenopprettet avføringsprøve fra mor blandet i en flaske melk og drakk av de nyfødte den normale tarmmikrobielle utviklingen til å ligne den til vaginalt fødte babyer. Tilnærmingen bruker å levere prøven ved å blande den i morsmelk eller morsmelkerstatning og mate den til barnet gjennom en flaske, som kan utføres hvor som helst uten ubehag for barnet.

Bevaring og restaurering av mikrobiom tidlig i livet har et enormt terapeutisk potensial. I likhet med ideen om høsting av navlestrengstamceller der stamceller samles inn fra spedbarnets navlestreng, lagres og brukes som autologe terapeutiske transplantasjoner i visse tilfeller av kreft, kan bevart mikrobiom tidlig i livet brukes etter antibiotikabehandling for å gjenopprette sammensetningen av mikrobiomet til den pre-antibiotiske tilstanden. I motsetning til navlestrengstamcellene som høstes, er innsamling og administrering av avføringsprøver betydelig enklere, og de anslåtte sjansene for behov for gjenopprettende terapi er nesten sikre. Klinisk suksess med slik mikrobiom-restorativ terapi vil eksponentielt redusere tapet av mikrobiom-mangfold og dynamikk over ens levetid, og i forlengelsen redusere de nevnte assosierte risikoene.

Studien vil være en korrelasjonell case-kontroll studie som sammenligner effekten av autolog fecal matter transplant (aFMT) etter antibiotikabehandling på spedbarns mikrobiom. Rekrutteringen vil være av spedbarn og småbarn opp til 4 år og omsorgspersoner for å samle inn og fryse avføringsprøver en gang i måneden gjennom hele studiens varighet. Omsorgspersonene vil bli bedt om å varsle studieteamet hvis barnet har fått antibiotika, og etter at behandlingen er avsluttet, vil den siste innsamlede prøven før behandling bli brukt til autolog transplantasjon ved å blande den frosne avføringpelleten til spedbarnet i melk og administrere det til barnet. Mangfoldet og sammensetningen av barnets fekale mikrobiom før og etter transplantasjonen vil bli sammenlignet, og deretter sammenligne disse resultatene med mikrobiomet til kontrollgruppen av barn som har mottatt antibiotika, men ingen intervensjon.