Restaurering af antibiotika-relaterede forstyrrelser af spædbørnsmikrobiota ved autolog fækal transplantation (aFMT-babies)

Antibiotika er livreddende terapeutiske lægemidler, som er blevet brugt af både voksne, børn og spædbørn i årtier. Der er en stigning i global brug af antibiotika i løbet af livet og tidligere i livet, hvor nogle lande registrerer så højt som 12 kure om året hos børn under to år. Mens antibiotika har succes med at udrydde mange patogene bakterier, har forskning vist betydelig effekt på gavnlig tarmmikrobiota, herunder langvarigt skift i dynamikken, sammensætningen, rigdommen og modenheden af ​​tarmfloraen.

Mikrobiotaændringer i det tidlige liv, herunder ved brug af antibiotika samt fødsel via kejsersnit, udgør en udviklingsforstyrrelse, som øger risikoen for moderne sygdomme med immun- og metabolisk dysfunktion. Stærke epidemiologiske beviser tyder på sammenhænge mellem tidlige stressfaktorer af mikrobiotaen og en række almindelige sygdomme, såsom fedme, astma, allergier, cøliaki og type 1-diabetes. Der er beviser fra museeksperimenter på tidlige forstyrrelser i mikrobiotatransmission ved fødslen (såsom fødsel i kejsersnit), der forårsager ændringer i mikrobiomet, øger vægtøgningen og hæmmer tarmens ekspression af immungener hos nyfødte. Ydermere er overskydende eksponering for antibiotika forbundet med udviklingen af ​​neurologiske og psykiatriske lidelser. I betragtning af tidlige forstyrrelsers tendens til at øge sygdomsrisici, er det vigtigt at evaluere virkningerne af betydelige forstyrrelser på mikrobiom i tidlige aldre, såsom ved brug af antibiotika.

I øjeblikket eksisterer der ingen strategier til at genoprette mikrobiomet bortset fra afhængighed af spontan reparationsmekanisme, som ofte tager måneder hos et sundt individ, uden at der udsættes yderligere antibiotika. Moderne livsstil og bymiljøer modarbejder imidlertid denne spontane reparation og reducerer mikrobiomets mangfoldighed betydeligt, ikke kun generationsvis, men inden for et individs levetid. I modsætning til hvad mange tror, ​​har indtagelse af probiotika, især efter antibiotika, vist sig at bremse reparationen, da den introducerer en eksogen og massiv mængde af kun nogle få typer bakteriestammer i et finjusteret økosystem af hundredvis af forskellige stammer.

Det er en hypotese, at ved at bevare barnets mikrobiom før antibiotikabehandling og genindføre det bagefter gennem en autolog fækal transplantation (FMT) vil det hjælpe med en hurtig, effektiv og værtsspecifik mikrobiom rekolonisering til niveauer og mønstre i forhold til dem før antibiotika. . Dette vil igen reducere det samlede tab af mikrobiomdiversitet i løbet af barnets levetid, hvilket i det væsentlige giver en 'nulstillingsmulighed' til barnets mest uforfalskede version af mikrobiom.

FMT'er er blevet brugt, herunder i pædiatriske populationer, til succesfuld behandling af tilbagevendende Clostridium difficile-infektioner og bliver undersøgt yderligere som en supplerende behandling i behandlingen af ​​ulcerøs colitis, Crohns sygdom og autismesymptomer. Administration af heterologe FMT'er (hvor modtageren er forskellig fra donoren) har imidlertid deres egne kompleksiteter - afføringsprøver leveret af donorer skal identificeres og screenes og leveres traditionelt i medicinske omgivelser som en ambulant procedure. De heterologe FMT'er, der udføres i dag, lagdeler processen med yderligere trin med ideel donoridentifikation og prøvescreening for mulige overførbare patogener. Dette forslag anvender en autolog prøve, hvilket betyder, at prøven kommer fra det raske barn og administreres til det samme barn efter infektion og antibiotikaforløbet, hvilket bevarer den helt unikke mangfoldighed og arv, som det pågældende barns mikrobiom havde før forstyrrelse på grund af sygdom og antibiotika .

Hos voksne har en FMT i form af en kapsel til oral brug vist en lige så vellykket behandling af C. difficile-infektion som en rektalt leveret prøve. Hos børn, da de ikke kan sluge kapsler, afgives FMT'er som lavementer og koloskopier eller gennem nasogastriske og nasojejunale rør, hvilket kræver betydelige ressourcer til administration af proceduren, herunder bedøvelse og observation ud over den meget sandsynlige stresspåvirkning på patienten.

For at undgå den invasive karakter af disse leveringer er nye systemer gennem oral indtagelse blevet undersøgt. Hos spædbørn, der blev født i kejsersnit, genoprettede en afføringsprøve fra moderen blandet i en flaske mælk og drak af de nyfødte den normale tarmmikrobielle udvikling til at ligne den hos vaginalt fødte babyer. Fremgangsmåden anvender levering af prøven ved at blande den i modermælk eller modermælkserstatning og fodre den til barnet gennem en flaske, som kan udføres hvor som helst uden ubehag for barnet.

Bevarelse og restaurering af mikrobiom i det tidlige liv rummer et enormt terapeutisk potentiale. I lighed med ideen om at høste navlestrengsstamceller, hvor stamceller indsamles fra spædbarnets navlestreng, opbevares og bruges som autologe terapeutiske transplantationer i visse tilfælde af kræft, kan bevaret mikrobiom tidligt i livet bruges efter antibiotikabehandling for at genoprette sammensætningen af mikrobiomet til den præ-antibiotiske tilstand. I modsætning til de navlestrengstamceller, der høstes, er indsamling og administration af fækal prøve imidlertid betydeligt lettere, og de forudsagte chancer for behovet for genoprettende terapi er næsten sikre. Klinisk succes med en sådan mikrobiom genoprettende terapi vil eksponentielt mindske tabet af mikrobiom diversitet og dynamik i løbet af ens levetid, og i forlængelse heraf mindske de førnævnte associerede risici.

Undersøgelsen vil være en korrelationel case-kontrol undersøgelse, der sammenligner virkningerne af autolog fækalt stoftransplantation (aFMT) efter antibiotikabehandling på spædbarnsmikrobiom. Rekrutteringen vil være af spædbørn og småbørn op til 4 år og af omsorgspersoner til at indsamle og fryse afføringsprøver en gang om måneden i hele undersøgelsens varighed. Omsorgspersonerne vil blive bedt om at underrette undersøgelsesteamet, hvis barnet har fået antibiotika, og efter at behandlingen er afsluttet, vil den sidst indsamlede prøve før behandlingen blive brugt til autolog transplantation ved at blande den frosne spædbørnsfækale pellet i mælk og administrere det til barnet. Mangfoldigheden og sammensætningen af ​​barnets fækale mikrobiom før og efter transplantationen vil blive sammenlignet, og derefter sammenligne disse resultater med mikrobiomet i kontrolgruppen af ​​børn, der har modtaget antibiotika, men ingen intervention.