Restauración de las perturbaciones de la microbiota infantil relacionadas con los antibióticos mediante un trasplante fecal autólogo (aFMT-babies)

Los antibióticos son fármacos terapéuticos que salvan vidas y que han sido utilizados tanto por adultos como por niños y bebés durante décadas. Hay un aumento en el uso global de antibióticos a lo largo de la vida y antes, y algunos países registran hasta 12 ciclos al año en niños menores de dos años. Si bien los antibióticos logran erradicar muchas bacterias patógenas, las investigaciones han demostrado efectos significativos sobre la microbiota intestinal beneficiosa, incluido un cambio duradero en la dinámica, composición, riqueza y madurez de la flora intestinal.

Las alteraciones de la microbiota durante las primeras etapas de la vida, incluso a través del uso de antibióticos y el nacimiento por cesárea, constituyen una perturbación del desarrollo que aumenta el riesgo de enfermedades modernas de disfunción inmune y metabólica. Una fuerte evidencia epidemiológica sugiere asociaciones entre los factores estresantes tempranos de la microbiota y una serie de enfermedades comunes, como la obesidad, el asma, las alergias, la enfermedad celíaca y la diabetes tipo 1. Hay evidencia de experimentos con ratones de perturbaciones tempranas en la transmisión de la microbiota al nacer (como el parto por cesárea) que causan cambios en el microbioma, aumentan el aumento de peso e inhiben la expresión intestinal de genes inmunes en los recién nacidos. Además, la exposición excesiva a antibióticos se asocia con el desarrollo de trastornos neurológicos y psiquiátricos. Dada la tendencia de las perturbaciones tempranas a aumentar los riesgos de enfermedad, es importante evaluar los efectos de las perturbaciones significativas en el microbioma en edades tempranas, como por ejemplo mediante el uso de antibióticos.

Actualmente, no existen estrategias para restaurar el microbioma aparte de confiar en el mecanismo de reparación espontánea, que a menudo lleva meses en un individuo sano, salvo una mayor exposición a los antibióticos. Sin embargo, el estilo de vida moderno y los entornos urbanos van en contra de esta reparación espontánea, reduciendo significativamente la diversidad del microbioma no sólo generacionalmente sino también a lo largo de la vida de un individuo. Contrariamente a la creencia popular, se ha demostrado que la ingestión de probióticos, particularmente después de los antibióticos, ralentiza la reparación, ya que introduce cantidades exógenas y masivas de sólo unos pocos tipos de cepas bacterianas en un ecosistema finamente sintonizado de cientos de cepas diferentes.

Se plantea la hipótesis de que preservar el microbioma del niño antes de la terapia con antibióticos y reintroducirlo después mediante un trasplante autólogo de materia fecal (FMT) ayudará a una recolonización del microbioma rápida, eficaz y específica del huésped a los niveles y patrones anteriores a los antibióticos. . Esto, a su vez, reduciría la pérdida general de diversidad del microbioma a lo largo de la vida del niño, proporcionando esencialmente una opción de "restablecimiento" de la versión más pura del microbioma del niño.

Los FMT se han utilizado, incluso en poblaciones pediátricas, para tratar con éxito infecciones recurrentes por Clostridium difficile y se están investigando más a fondo como tratamiento complementario en el tratamiento de la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn y los síntomas del autismo. Sin embargo, la administración de FMT heterólogos (donde el receptor es diferente del donante) conlleva sus propias complejidades: las muestras de heces proporcionadas por los donantes deben identificarse y examinarse y tradicionalmente se entregan en un entorno médico como un procedimiento ambulatorio. Los FMT heterólogos realizados hoy combinan el proceso con pasos adicionales de identificación del donante ideal y detección de muestras para detectar posibles patógenos transmisibles. Esta propuesta utiliza una muestra autóloga, lo que significa que la muestra proviene del niño sano y se administra al mismo niño después de la infección y el tratamiento con antibióticos, conservando la diversidad y el patrimonio absolutamente únicos que tenía el microbioma de ese niño en particular antes de la perturbación debido a la enfermedad y los antibióticos. .

En adultos, un FMT en forma de cápsula para uso oral ha demostrado un tratamiento igualmente exitoso de la infección por C. difficile que una muestra administrada por vía rectal. En los niños, dado que no pueden tragar las cápsulas, los FMT se administran mediante enemas y colonoscopias o mediante sondas nasogástricas y nasoyeyunales, lo que requiere importantes recursos para la administración del procedimiento, incluida la anestesia y la observación, además del muy probable impacto de estrés en el paciente.

Para evadir el carácter invasivo de estos partos se han investigado novedosos sistemas mediante consumo oral. En los bebés nacidos por cesárea, la muestra de heces materna mezclada en un biberón de leche y bebida por los recién nacidos restableció el desarrollo microbiano intestinal normal para parecerse al de los bebés nacidos por vía vaginal. El enfoque utiliza la entrega de la muestra mezclándola con leche materna o fórmula y alimentándola al niño a través de un biberón, lo que se puede realizar en cualquier lugar sin ninguna molestia para el niño.

La preservación y restauración del microbioma en las primeras etapas de la vida tiene un enorme potencial terapéutico. De manera similar a la idea de la recolección de células madre umbilicales, donde las células madre se recolectan del cordón umbilical del bebé, se almacenan y se usan como trasplantes terapéuticos autólogos en ciertos casos de cáncer, el microbioma preservado de la vida temprana podría usarse después de la terapia con antibióticos para restaurar la composición de el microbioma al estado preantibiótico. Sin embargo, a diferencia de la recolección de células madre umbilicales, la recolección y administración de muestras fecales es considerablemente más fácil y las posibilidades previstas de que se necesite una terapia restaurativa son casi seguras. El éxito clínico de dicha terapia restauradora del microbioma disminuiría exponencialmente la pérdida de diversidad y dinámica del microbioma a lo largo de la vida y, por extensión, disminuiría los riesgos asociados antes mencionados.

El estudio será un estudio correlacional de casos y controles que comparará los efectos del autotrasplante de materia fecal (aFMT) después de la terapia con antibióticos en el microbioma infantil. El reclutamiento será de bebés y niños pequeños de hasta 4 años y de cuidadores para recolectar y congelar muestras fecales una vez al mes durante la duración del estudio. Se pedirá a los cuidadores que notifiquen al equipo del estudio si al niño se le han administrado antibióticos y, una vez finalizada la terapia, la última muestra recolectada antes del tratamiento se utilizará para un trasplante autólogo mezclando la bolita fecal infantil congelada en leche y administrando al niño. Se comparará la diversidad y composición del microbioma fecal del niño antes y después del trasplante, y luego comparar esos resultados con el microbioma del grupo de control de niños que han recibido antibióticos pero ninguna intervención.