Восстановление нарушений микробиоты младенцев, связанных с приемом антибиотиков, путем аутологичной трансплантации кала (aFMT-babies)

Антибиотики — это жизненно важные терапевтические препараты, которые десятилетиями использовались взрослыми, детьми и младенцами. В мире наблюдается рост использования антибиотиков в течение жизни и в более ранние сроки, при этом в некоторых странах регистрируется до 12 курсов в год для детей младше двух лет. Хотя антибиотики успешно уничтожают многие патогенные бактерии, исследования продемонстрировали значительное влияние на полезную микробиоту кишечника, включая долгосрочные изменения в динамике, составе, богатстве и зрелости кишечной флоры.

Изменения микробиоты в раннем возрасте, в том числе в результате применения антибиотиков, а также при рождении посредством кесарева сечения, представляют собой нарушение развития, которое увеличивает риск современных заболеваний иммунной и метаболической дисфункции. Убедительные эпидемиологические данные свидетельствуют о связи между ранними стрессорами микробиоты и рядом распространенных заболеваний, таких как ожирение, астма, аллергия, целиакия и диабет 1 типа. В ходе экспериментов на мышах получены доказательства ранних нарушений передачи микробиоты при рождении (например, кесарева сечения), вызывающих изменения в микробиоме, увеличение веса и ингибирование кишечной экспрессии иммунных генов у новорожденных. Кроме того, избыточное воздействие антибиотиков связано с развитием неврологических и психических расстройств. Учитывая тенденцию ранних нарушений повышать риск заболеваний, важно оценить влияние значительных нарушений микробиома в раннем возрасте, например, в результате применения антибиотиков.

В настоящее время не существует никаких стратегий восстановления микробиома, кроме как полагаться на механизм спонтанного восстановления, который у здорового человека часто занимает месяцы, если не считать дальнейшего воздействия антибиотиков. Однако современный образ жизни и городская среда препятствуют этому спонтанному восстановлению, значительно сокращая разнообразие микробиома не только на уровне поколений, но и в течение всей жизни человека. Вопреки распространенному мнению, прием пробиотиков, особенно после приема антибиотиков, замедляет восстановление, поскольку он вводит экзогенные и огромные количества всего лишь нескольких типов бактериальных штаммов в тонко настроенную экосистему, состоящую из сотен различных штаммов.

Предполагается, что сохранение микробиома ребенка до начала антибиотикотерапии и повторное введение его впоследствии посредством аутологичной трансплантации фекалий (FMT) будет способствовать быстрой, эффективной и специфичной для хозяина реколонизации микробиома до тех уровней и моделей, которые были до применения антибиотиков. . Это, в свою очередь, уменьшит общую потерю разнообразия микробиома на протяжении всей жизни ребенка, по сути предоставляя возможность «перезагрузки» наиболее чистой версии микробиома ребенка.

FMT использовались, в том числе в педиатрической популяции, для успешного лечения рецидивирующих инфекций Clostridium difficile и исследуются в дальнейшем в качестве дополнительного лечения при лечении язвенного колита, болезни Крона и симптомов аутизма. Однако введение гетерологичных ТФМ (когда реципиент отличается от донора) сопряжено со своими сложностями: образцы стула, предоставленные донорами, должны быть идентифицированы и проверены и традиционно доставляются в медицинских учреждениях в амбулаторных условиях. Гетерологичные ТФМ, проводимые сегодня, включают в процесс дополнительные этапы идентификации идеального донора и скрининга образцов на возможные трансмиссивные патогены. В этом предложении используется аутологичный образец, что означает, что образец поступает от здорового ребенка и вводится тому же ребенку после заражения и курса антибиотиков, сохраняя абсолютно уникальное разнообразие и наследие, которое имел микробиом этого конкретного ребенка до нарушений, вызванных болезнью и антибиотиками. .

У взрослых FMT в форме капсулы для перорального применения продемонстрировал столь же успешное лечение инфекции C. difficile, как и образец, доставляемый ректально. У детей, поскольку они не могут глотать капсулы, ТФМ проводят в виде клизм и колоноскопии или через назогастральный и назоеюнальный зонды, что требует значительных ресурсов для проведения процедуры, включая анестезию и наблюдение, в дополнение к весьма вероятному стрессовому воздействию на пациента.

Чтобы избежать инвазивного характера этих родов, были исследованы новые системы перорального употребления. У младенцев, родившихся с помощью кесарева сечения, образец материнского стула, смешанный с бутылочкой с молоком и выпитый новорожденными, восстановил нормальное развитие микробов в кишечнике, напоминая таковое у младенцев, рожденных естественным путем. Этот подход предполагает доставку образца путем смешивания его с материнским молоком или молочной смесью и кормление ребенка через бутылочку, что можно выполнять в любом месте без какого-либо дискомфорта для ребенка.

Сохранение и восстановление микробиома в раннем возрасте имеет огромный терапевтический потенциал. Подобно идее сбора пуповинных стволовых клеток, когда стволовые клетки собираются из пуповины ребенка, хранятся и используются в качестве аутологичных терапевтических трансплантатов в некоторых случаях рака, сохраненный микробиом раннего возраста может быть использован после терапии антибиотиками для восстановления состава микробиом до предантибиотического состояния. Однако, в отличие от сбора пуповинных стволовых клеток, сбор и введение образцов фекалий значительно проще, и прогнозируемые шансы на необходимость восстановительной терапии почти верны. Клинический успех такой восстановительной терапии микробиома будет экспоненциально уменьшать потерю разнообразия и динамики микробиома в течение жизни и, как следствие, уменьшать вышеупомянутые связанные риски.

Исследование будет корреляционным исследованием «случай-контроль», сравнивающим влияние аутологичной трансплантации фекалий (aFMT) после терапии антибиотиками на микробиом младенцев. В набор будут входить младенцы и дети ясельного возраста в возрасте до 4 лет, а также лица, осуществляющие уход, которые будут собирать и замораживать образцы фекалий один раз в месяц на протяжении всего исследования. Лиц, осуществляющих уход, попросят уведомить исследовательскую группу, если ребенку вводили антибиотики, и после окончания терапии последний собранный перед лечением образец будет использован для аутологичной трансплантации путем смешивания замороженных фекальных гранул ребенка с молоком и введения это ребенку. Будут сравниваться разнообразие и состав фекального микробиома ребенка до и после трансплантации, а затем сравниваться эти результаты с микробиомом контрольной группы детей, которые получали антибиотики, но не подвергались вмешательству.