Przywrócenie zaburzeń mikroflory niemowląt związanych z antybiotykami poprzez autologiczny przeszczep kału (aFMT-babies)

Antybiotyki to leki ratujące życie, stosowane od dziesięcioleci zarówno przez dorosłych, dzieci, jak i niemowlęta. Na całym świecie obserwuje się wzrost stosowania antybiotyków w ciągu całego życia i na jego początku, przy czym w niektórych krajach odnotowuje się aż 12 kursów rocznie u dzieci w wieku poniżej dwóch lat. Chociaż antybiotyki skutecznie eliminują wiele bakterii chorobotwórczych, badania wykazały znaczący wpływ na korzystną mikroflorę jelitową, w tym długotrwałą zmianę dynamiki, składu, bogactwa i dojrzałości flory jelitowej.

Zmiany mikroflory we wczesnym okresie życia, w tym spowodowane stosowaniem antybiotyków, a także porodem przez cesarskie cięcie, stanowią zaburzenie rozwojowe, które zwiększa ryzyko współczesnych chorób o podłożu immunologicznym i metabolicznym. Mocne dowody epidemiologiczne sugerują powiązanie pomiędzy wczesnymi czynnikami stresogennymi dla mikroflory a szeregiem powszechnych chorób, takich jak otyłość, astma, alergie, celiakia i cukrzyca typu 1. Istnieją dowody z eksperymentów na myszach, że wczesne zaburzenia w przenoszeniu mikroflory po urodzeniu (takie jak poród przez cesarskie cięcie) powodują zmiany w mikrobiomie, zwiększają przyrost masy ciała i hamują ekspresję genów odpornościowych w jelitach noworodków. Ponadto nadmierna ekspozycja na antybiotyki wiąże się z rozwojem zaburzeń neurologicznych i psychiatrycznych. Biorąc pod uwagę tendencję wczesnych zaburzeń do zwiększania ryzyka choroby, ważna jest ocena skutków znaczących zaburzeń na mikrobiom we wczesnym wieku, na przykład spowodowanych stosowaniem antybiotyków.

Obecnie nie istnieją żadne strategie przywracania mikrobiomu inne niż poleganie na mechanizmie samoistnej naprawy, co u zdrowego człowieka często zajmuje miesiące miesiące, chyba że dalsza ekspozycja na antybiotyki. Jednak nowoczesny styl życia i środowisko miejskie przeciwdziałają tej spontanicznej naprawie, znacznie zmniejszając różnorodność mikrobiomu nie tylko na poziomie pokoleń, ale także w ciągu całego życia jednostki. Wbrew powszechnemu przekonaniu, wykazano, że spożycie probiotyków, zwłaszcza po antybiotykach, spowalnia naprawę, ponieważ wprowadza egzogenne i ogromne ilości tylko kilku typów szczepów bakteryjnych do precyzyjnie dostrojonego ekosystemu setek różnych szczepów.

Przypuszcza się, że zachowanie mikrobiomu dziecka przed terapią antybiotykową i ponowne wprowadzenie go później poprzez autologiczny przeszczep kału (FMT) pomoże w szybkiej, skutecznej i specyficznej dla żywiciela rekolonizacji mikrobiomu do poziomu i wzorca sprzed antybiotykoterapii . To z kolei ograniczyłoby ogólną utratę różnorodności mikrobiomu w ciągu życia dziecka, zasadniczo zapewniając opcję „resetu” do najbardziej nieskażonej wersji mikrobiomu dziecka.

FMT są stosowane, w tym w populacjach pediatrycznych, do skutecznego leczenia nawracających infekcji Clostridium difficile i są dalej badane jako leczenie wspomagające w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, choroby Leśniowskiego-Crohna i objawów autyzmu. Podawanie heterologicznych FMT (w przypadku gdy biorca jest inny niż dawca) wiąże się jednak z własną złożonością – próbki kału dostarczone przez dawców muszą zostać zidentyfikowane i poddane badaniom przesiewowym i są tradycyjnie dostarczane w warunkach medycznych w ramach procedury ambulatoryjnej. Przeprowadzone dzisiaj heterologiczne FMT nakładają na proces dodatkowe etapy identyfikacji idealnego dawcy i badania przesiewowego próbek pod kątem możliwych zakaźnych patogenów. W tej propozycji wykorzystuje się próbkę autologiczną, co oznacza, że ​​próbka pochodzi od zdrowego dziecka i jest podawana temu samemu dziecku po zakażeniu i zakończeniu antybiotykoterapii, zachowując absolutnie wyjątkową różnorodność i dziedzictwo, jakie posiadał mikrobiom tego konkretnego dziecka przed zaburzeniami spowodowanymi chorobą i antybiotykami .

U dorosłych FMT w postaci kapsułki do stosowania doustnego wykazała równie skuteczne leczenie zakażenia C. difficile jak próbka podawana doodbytniczo. U dzieci, ponieważ nie mogą one połykać kapsułek, FMT podaje się w postaci lewatywy i kolonoskopii lub przez sondę nosowo-żołądkową i nosowo-jelitową, co wymaga znacznych zasobów na przeprowadzenie zabiegu, w tym znieczulenia i obserwacji, a także bardzo prawdopodobnego wpływu stresu na pacjenta.

Aby uniknąć inwazyjnego charakteru tych porodów, zbadano nowe systemy przyjmowania doustnego. U noworodków urodzonych przez cesarskie cięcie próbka kału matki zmieszana z butelką mleka i wypita przez noworodki przywróciła prawidłowy rozwój mikroorganizmów jelitowych, przypominając ten u dzieci urodzonych drogą pochwową. Metoda ta polega na dostarczeniu próbki poprzez zmieszanie jej z mlekiem matki lub mlekiem modyfikowanym i podawaniem jej dziecku przez butelkę, co można wykonać w dowolnym miejscu, bez żadnego dyskomfortu dla dziecka.

Ochrona i odbudowa mikrobiomu na wczesnym etapie życia ma ogromny potencjał terapeutyczny. Podobnie jak w przypadku koncepcji pozyskiwania komórek macierzystych z pępowiny, w ramach której komórki macierzyste są pobierane z pępowiny niemowlęcia, przechowywane i wykorzystywane jako autologiczne przeszczepy terapeutyczne w niektórych przypadkach raka, zakonserwowany mikrobiom z wczesnego okresu życia mógłby zostać wykorzystany po terapii antybiotykowej w celu przywrócenia składu organizmu mikrobiom do stanu sprzed antybiotykoterapii. Jednak w przeciwieństwie do pobierania komórek macierzystych z pępowiny, pobieranie i podawanie próbek kału jest znacznie łatwiejsze, a przewidywane ryzyko konieczności leczenia regenerującego jest prawie pewne. Sukces kliniczny takiej terapii odbudowującej mikrobiom wykładniczo zmniejszyłby utratę różnorodności i dynamiki mikrobiomu w ciągu życia, a co za tym idzie, zmniejszyłby wyżej wymienione powiązane ryzyko.

Badanie będzie korelacyjnym badaniem kliniczno-kontrolnym porównującym wpływ autologicznego przeszczepu materii kałowej (aFMT) po terapii antybiotykowej na mikrobiom niemowlęcia. Rekrutacja obejmie niemowlęta i małe dzieci do 4 roku życia oraz opiekunów, którzy będą pobierać i zamrażać próbki kału raz w miesiącu przez cały czas trwania badania. Opiekunowie zostaną poproszeni o powiadomienie zespołu badawczego o podawaniu dziecku antybiotyków, a po zakończeniu terapii ostatnia próbka pobrana przed leczeniem zostanie wykorzystana do przeszczepu autologicznego poprzez zmieszanie zamrożonej granulki kału niemowlęcia z mlekiem i podanie to dziecku. Porównana zostanie różnorodność i skład mikrobiomu kałowego dziecka przed i po przeszczepieniu, a następnie wyniki porównane z mikrobiomem grupy kontrolnej dzieci, które otrzymały antybiotyki, ale nie podjęły żadnej interwencji.