Ripristino delle perturbazioni del microbiota infantile correlate agli antibiotici mediante trapianto fecale autologo (aFMT-babies)

Gli antibiotici sono farmaci terapeutici salvavita utilizzati da decenni da adulti, bambini e neonati. Si registra un aumento dell’uso globale di antibiotici nel corso della vita e nelle prime fasi della vita, con alcuni paesi che registrano fino a 12 cicli all’anno nei bambini di età inferiore ai due anni. Sebbene gli antibiotici abbiano successo nell’eradicazione di molti batteri patogeni, la ricerca ha dimostrato effetti significativi sul microbiota intestinale benefico, compreso un cambiamento duraturo nella dinamica, nella composizione, nella ricchezza e nella maturità della flora intestinale.

Le alterazioni del microbiota durante i primi anni di vita, anche attraverso l’uso di antibiotici e la nascita tramite cesareo, costituiscono una perturbazione dello sviluppo, che aumenta il rischio di malattie moderne di disfunzione immunitaria e metabolica. Forti prove epidemiologiche suggeriscono associazioni tra i primi fattori di stress del microbiota e una serie di malattie comuni, come l’obesità, l’asma, le allergie, la celiachia e il diabete di tipo 1. Esistono prove da esperimenti sui topi di perturbazioni precoci nella trasmissione del microbiota alla nascita (come il parto cesareo) che causano cambiamenti nel microbioma, aumento di peso e inibizione dell’espressione intestinale dei geni immunitari nei neonati. Inoltre, un’eccessiva esposizione agli antibiotici è associata allo sviluppo di disturbi neurologici e psichiatrici. Data la tendenza delle perturbazioni precoci ad aumentare i rischi di malattia, è importante valutare gli effetti di perturbazioni significative sul microbioma in età precoce, ad esempio attraverso l’uso di antibiotici.

Attualmente non esistono strategie per ripristinare il microbioma oltre al ricorso al meccanismo di riparazione spontaneo, che spesso richiede mesi in un individuo sano salvo ulteriore esposizione agli antibiotici. Lo stile di vita moderno e gli ambienti urbani, tuttavia, ostacolano questa riparazione spontanea, riducendo significativamente la diversità del microbioma non solo a livello generazionale ma anche nell’arco della vita di un individuo. Contrariamente alla credenza popolare, è stato dimostrato che l’ingestione di probiotici, in particolare dopo gli antibiotici, rallenta la riparazione poiché introduce quantità esogene e massicce di solo pochi tipi di ceppi batterici in un ecosistema finemente sintonizzato di centinaia di ceppi diversi.

Si ipotizza che preservando il microbioma del bambino prima della terapia antibiotica e reintroducendolo successivamente attraverso un trapianto autologo di materia fecale (FMT), si favorirà una ricolonizzazione del microbioma rapida, efficace e specifica per l'ospite ai livelli e ai modelli precedenti agli antibiotici . Ciò ridurrebbe a sua volta la perdita complessiva di diversità del microbioma nel corso della vita del bambino, fornendo essenzialmente un’opzione di “reset” alla versione meno adulterata del microbioma del bambino.

Gli FMT sono stati utilizzati, anche nelle popolazioni pediatriche, per trattare con successo le infezioni ricorrenti da Clostridium difficile e sono oggetto di ulteriori studi come trattamento aggiuntivo nella gestione della colite ulcerosa, del morbo di Crohn e dei sintomi dell'autismo. La somministrazione di FMT eterologhi (dove il ricevente è diverso dal donatore), tuttavia, comporta le proprie complessità: i campioni di feci forniti dai donatori devono essere identificati e sottoposti a screening e vengono tradizionalmente consegnati in ambito medico come procedura ambulatoriale. Gli FMT eterologhi eseguiti oggi stratificano il processo con ulteriori fasi di identificazione del donatore ideale e screening dei campioni per possibili agenti patogeni trasmissibili. Questa proposta utilizza un campione autologo, il che significa che il campione proviene dal bambino sano e viene somministrato allo stesso bambino dopo l'infezione e il ciclo di antibiotici, conservando la diversità e il patrimonio assolutamente unici che il microbioma di quel particolare bambino aveva prima della perturbazione dovuta alla malattia e agli antibiotici .

Negli adulti, un FMT sotto forma di capsula per uso orale ha dimostrato un trattamento dell’infezione da C. difficile altrettanto efficace di un campione somministrato per via rettale. Nei bambini, poiché non possono deglutire le capsule, i FMT vengono somministrati come clisteri e colonscopie o attraverso sondini nasogastrici e nasodigiunali, che richiedono risorse significative per la somministrazione della procedura, comprese l'anestesia e l'osservazione, oltre al molto probabile impatto dello stress sul paziente.

Per eludere la natura invasiva di queste consegne, sono stati studiati nuovi sistemi attraverso il consumo orale. Nei neonati nati con taglio cesareo, il campione di feci materne mescolato in una bottiglia di latte e bevuto dai neonati ha ripristinato il normale sviluppo microbico intestinale per assomigliare a quello dei bambini nati vaginalmente. L'approccio prevede la somministrazione del campione mescolandolo nel latte materno o nella formula e somministrandolo al bambino attraverso un biberon, operazione che può essere eseguita ovunque senza alcun disagio per il bambino.

La conservazione e il ripristino del microbioma nelle prime fasi della vita hanno un enorme potenziale terapeutico. Similmente all'idea della raccolta delle cellule staminali ombelicali in cui le cellule staminali vengono raccolte dal cordone ombelicale del bambino, conservate e utilizzate come trapianti terapeutici autologhi in alcuni casi di cancro, il microbioma preservato nelle prime fasi della vita potrebbe essere utilizzato dopo la terapia antibiotica per ripristinare la composizione del il microbioma allo stato pre-antibiotico. A differenza della raccolta delle cellule staminali ombelicali, tuttavia, la raccolta e la somministrazione di campioni fecali è notevolmente più semplice e le probabilità previste di necessità di terapia riparativa sono quasi certe. Il successo clinico di tale terapia riparativa del microbioma ridurrebbe esponenzialmente la perdita di diversità e dinamica del microbioma nel corso della vita e, per estensione, diminuirebbe i rischi associati sopra menzionati.

Lo studio sarà uno studio correlazionale caso-controllo che metterà a confronto gli effetti del trapianto autologo di materia fecale (aFMT) dopo la terapia antibiotica sul microbioma infantile. Il reclutamento riguarderà neonati e bambini piccoli fino a 4 anni di età e operatori sanitari per raccogliere e congelare campioni fecali una volta al mese per tutta la durata dello studio. Agli operatori sanitari verrà chiesto di notificare al team di studio se al bambino sono stati somministrati antibiotici e, al termine della terapia, l'ultimo campione raccolto prima del trattamento verrà utilizzato per il trapianto autologo mescolando il pellet fecale infantile congelato nel latte e somministrando lo al bambino. Verranno confrontate la diversità e la composizione del microbioma fecale del bambino prima e dopo il trapianto, quindi i risultati verranno confrontati con il microbioma del gruppo di controllo di bambini che hanno ricevuto antibiotici ma nessun intervento.