Herstel van antibioticagerelateerde verstoringen van de microbiota bij kinderen door autologe fecale transplantatie (aFMT-babies)

Antibiotica zijn levensreddende therapeutische medicijnen die al tientallen jaren door volwassenen, kinderen en zuigelingen worden gebruikt. Er is een toename van het wereldwijde gebruik van antibiotica in de loop van het leven en eerder in het leven, waarbij sommige landen zelfs twaalf kuren per jaar registreren bij kinderen jonger dan twee jaar. Hoewel antibiotica succesvol zijn in het uitroeien van veel pathogene bacteriën, heeft onderzoek een aanzienlijk effect op de gunstige darmmicrobiota aangetoond, waaronder een langdurige verandering in de dynamiek, samenstelling, rijkdom en volwassenheid van de darmflora.

Veranderingen in de microbiota tijdens het vroege leven, onder meer door het gebruik van antibiotica en door geboorte via een keizersnede, vormen een ontwikkelingsstoornis, die het risico op moderne ziekten van immuun- en metabolische disfunctie vergroot. Sterk epidemiologisch bewijs suggereert associaties tussen vroege stressoren van de microbiota en een aantal veel voorkomende ziekten, zoals obesitas, astma, allergieën, coeliakie en diabetes type 1. Er zijn aanwijzingen uit muisexperimenten dat vroege verstoringen in de overdracht van microbiota bij de geboorte (zoals de geboorte van een keizersnede) veranderingen in het microbioom veroorzaken, de gewichtstoename vergroten en de darmexpressie van immuungenen bij pasgeborenen remmen. Bovendien wordt overmatige blootstelling aan antibiotica in verband gebracht met de ontwikkeling van neurologische en psychiatrische stoornissen. Gezien de neiging van vroege verstoringen om het ziekterisico te vergroten, is het belangrijk om de effecten van significante verstoringen op het microbioom op jonge leeftijd te evalueren, bijvoorbeeld door antibioticagebruik.

Momenteel bestaan ​​er geen andere strategieën om het microbioom te herstellen dan het vertrouwen op een spontaan herstelmechanisme, dat bij een gezond individu vaak maanden duurt, behoudens verdere blootstelling aan antibiotica. Moderne levensstijl en stedelijke omgevingen werken dit spontane herstel echter tegen, waardoor de diversiteit van het microbioom aanzienlijk wordt verminderd, niet alleen van generatie op generatie, maar ook binnen de levensduur van een individu. In tegenstelling tot wat vaak wordt gedacht, is aangetoond dat de inname van probiotica, vooral na antibiotica, het herstel vertraagt, omdat het exogene en enorme hoeveelheden van slechts een paar soorten bacteriestammen introduceert in een nauwkeurig afgestemd ecosysteem van honderden verschillende stammen.

De hypothese is dat door het microbioom van het kind te behouden voorafgaand aan de antibioticatherapie en het daarna opnieuw te introduceren via een autologe ontlastingstransplantatie (FMT), zal helpen bij een snelle, effectieve en gastheerspecifieke herkolonisatie van het microbioom naar de niveaus en patronen van die vóór antibiotica. . Dit zou op zijn beurt het algehele verlies aan microbioomdiversiteit gedurende de levensduur van het kind verminderen, waardoor in wezen een 'reset'-optie zou worden geboden voor de meest onvervalste versie van het microbioom van het kind.

FMT's zijn gebruikt, ook bij pediatrische populaties, om terugkerende Clostridium difficile-infecties met succes te behandelen en worden verder onderzocht als aanvullende behandeling bij de behandeling van colitis ulcerosa, de ziekte van Crohn en symptomen van autisme. Toediening van heterologe FMT's (waarbij de ontvanger anders is dan de donor) brengt echter zijn eigen complexiteit met zich mee: ontlastingsmonsters geleverd door donoren moeten worden geïdentificeerd en gescreend en worden traditioneel in een medische setting afgeleverd als een poliklinische procedure. De heterologe FMT's die vandaag de dag worden uitgevoerd, vullen het proces aan met extra stappen voor ideale donoridentificatie en monsterscreening op mogelijk overdraagbare pathogenen. Dit voorstel maakt gebruik van een autoloog monster, wat betekent dat het monster afkomstig is van het gezonde kind en wordt toegediend aan hetzelfde kind na infectie en de antibioticakuur, waardoor de absoluut unieke diversiteit en erfenis behouden blijft die het microbioom van dat specifieke kind had vóór de verstoring als gevolg van ziekte en antibiotica. .

Bij volwassenen heeft een FMT in de vorm van een capsule voor oraal gebruik een even succesvolle behandeling van C. difficile-infectie aangetoond als een rectaal toegediend monster. Omdat ze geen capsules kunnen doorslikken, worden FMT's bij kinderen toegediend als klysma's en colonoscopieën of via nasogastrische en nasojejunale sondes, wat aanzienlijke middelen vergt voor de uitvoering van de procedure, inclusief anesthesie en observatie, naast de zeer waarschijnlijke stresseffecten op de patiënt.

Om de invasieve aard van deze bevallingen te omzeilen, zijn nieuwe systemen via orale consumptie onderzocht. Bij zuigelingen die met een keizersnede geboren werden, werd het ontlastingsmonster van de moeder gemengd in een fles melk en door de pasgeborenen gedronken, waardoor de normale microbiële ontwikkeling in de darmen hersteld werd, zodat deze leek op die van vaginaal geboren baby's. De aanpak maakt gebruik van het afleveren van het monster door het te mengen met moedermelk of kunstvoeding en het via een fles aan het kind te geven, wat overal kan worden uitgevoerd zonder enig ongemak voor het kind.

Het behoud en herstel van het microbioom in het vroege leven heeft een enorm therapeutisch potentieel. Vergelijkbaar met het idee van het oogsten van navelstrengstamcellen, waarbij stamcellen worden verzameld uit de navelstreng van het kind, worden opgeslagen en gebruikt als autologe therapeutische transplantaties in bepaalde gevallen van kanker, zou het geconserveerde microbioom in het vroege leven kunnen worden gebruikt na antibioticatherapie om de samenstelling van het weefsel te herstellen. het microbioom naar de pre-antibiotische toestand. In tegenstelling tot het oogsten van stamcellen uit de navelstreng is het verzamelen en toedienen van fecale monsters echter aanzienlijk eenvoudiger, en zijn de voorspelde kansen op de noodzaak van restauratieve therapie vrijwel zeker. Klinisch succes van een dergelijke restauratieve therapie voor het microbioom zou het verlies aan diversiteit en dynamiek van het microbioom gedurende iemands leven exponentieel verminderen en, bij uitbreiding, de bovengenoemde geassocieerde risico's verminderen.

De studie zal een correlatieve, case-control studie zijn waarin de effecten van autologe ontlastingstransplantatie (aFMT) na antibioticatherapie op het microbioom van baby's worden vergeleken. De rekrutering zal bestaan ​​uit baby's en peuters tot 4 jaar oud en uit verzorgers die tijdens de duur van het onderzoek één keer per maand ontlastingsmonsters verzamelen en invriezen. Aan de zorgverleners zal worden gevraagd om het onderzoeksteam op de hoogte te stellen als het kind antibiotica heeft gekregen, en nadat de therapie is beëindigd, zal het laatste verzamelde monster vóór de behandeling worden gebruikt voor autologe transplantatie door de bevroren fecale pellet voor kinderen in de melk te mengen en toe te dienen. het aan het kind. De diversiteit en samenstelling van het fecale microbioom van het kind vóór en na de transplantatie zal worden vergeleken, en deze resultaten vervolgens vergelijken met het microbioom van de controlegroep van kinderen die antibiotica hebben gekregen maar geen interventie hebben ondergaan.