Återställande av antibiotikarelaterade störningar av spädbarnsmikrobiota genom autolog fekal transplantation (aFMT-babies)

Antibiotika är livräddande terapeutiska läkemedel som har använts av både vuxna, barn och spädbarn i årtionden. Det finns en ökning av den globala användningen av antibiotika under loppet av livet och tidigare i livet, med vissa länder som registrerar så högt som 12 kurer per år hos barn yngre än två. Medan antibiotika är framgångsrika för att utrota många patogena bakterier, har forskning visat betydande effekt på gynnsam tarmmikrobiota, inklusive långvariga förändringar i tarmflorans dynamik, sammansättning, rikedom och mognad.

Mikrobiotaförändringar under det tidiga livet, inklusive genom antibiotikaanvändning samt födsel via kejsarsnitt, utgör en utvecklingsstörning, vilket ökar risken för moderna sjukdomar med immun- och metabolisk dysfunktion. Starka epidemiologiska bevis tyder på samband mellan tidiga stressfaktorer av mikrobiotan och ett antal vanliga sjukdomar, såsom fetma, astma, allergier, celiaki och typ 1-diabetes. Det finns bevis från musexperiment på tidiga störningar i mikrobiotaöverföring vid födseln (såsom förlossning i kejsarsnitt) som orsakar förändringar i mikrobiomet, ökar viktökningen och hämmar intestinalt uttryck av immungener hos nyfödda. Vidare är överskottsexponering för antibiotika associerad med utvecklingen av neurologiska och psykiatriska störningar. Med tanke på tendensen hos tidiga störningar att öka sjukdomsriskerna är det viktigt att utvärdera effekterna av betydande störningar på mikrobiom i tidiga åldrar, till exempel genom användning av antibiotika.

För närvarande finns det inga strategier för att återställa mikrobiomet annat än beroende av spontan reparationsmekanism, som ofta tar månader hos en frisk individ och utesluter ytterligare antibiotikaexponering. Modern livsstil och urbana miljöer motverkar dock denna spontana reparation, vilket avsevärt minskar mikrobiommångfalden inte bara generationsvis utan inom en individs livslängd. Tvärtemot vad många tror har intag av probiotika, särskilt efter antibiotika, visat sig bromsa reparationen eftersom det introducerar en exogen och massiv mängd av endast ett fåtal typer av bakteriestammar i ett finjusterat ekosystem av hundratals olika stammar.

Det antas att genom att bevara barnets mikrobiom före antibiotikabehandling och återinföra det efteråt genom en autolog fekal materiatransplantation (FMT) kommer det att bidra till en snabb, effektiv och värdspecifik mikrobiom-rekolonisering till nivåerna och mönstren för de före antibiotika. . Detta skulle i sin tur minska den totala förlusten av mikrobiom mångfald under barnets livslängd, vilket i huvudsak ger ett "återställningsalternativ" till barnets mest oförfalskade version av mikrobiom.

FMT har använts, inklusive i pediatriska populationer, för att framgångsrikt behandla återkommande Clostridium difficile-infektioner och undersöks vidare som en tilläggsbehandling vid hantering av ulcerös kolit, Crohns sjukdom och autismsymtom. Administrering av heterologa FMT (där mottagaren skiljer sig från givaren) har dock sin egen komplexitet - avföringsprover som tillhandahålls av donatorer måste identifieras och screenas och levereras traditionellt i en medicinsk miljö som ett polikliniskt förfarande. De heterologa FMTs som utförs idag skiktar processen med ytterligare steg av idealisk donatoridentifiering och provscreening för möjliga överförbara patogener. Detta förslag använder ett autologt prov, vilket innebär att provet kommer från det friska barnet och administreras till samma barn efter infektion och antibiotikakuren, vilket bevarar den helt unika mångfalden och arvet som just det barnets mikrobiom hade innan störningar på grund av sjukdom och antibiotika .

Hos vuxna har en FMT i form av en kapsel för oral användning visat lika framgångsrik behandling av C. difficile-infektion som ett rektalt levererat prov. Hos barn, eftersom de inte kan svälja kapslar, levereras FMT som lavemang och koloskopier eller genom nasogastriska och nasojejunala rör, vilket kräver betydande resurser för administrering av proceduren inklusive anestesi och observation utöver den mycket sannolika stresspåverkan på patienten.

För att undvika den invasiva karaktären av dessa förlossningar har nya system genom oral konsumtion undersökts. Hos spädbarn födda i kejsarsnitt återställde moderns avföringsprov blandat i en flaska mjölk och drack av nyfödda den normala tarmmikrobiella utvecklingen för att likna den hos vaginalt födda barn. Metoden använder sig av att leverera provet genom att blanda det i modersmjölk eller modersmjölksersättning och mata det till barnet genom en flaska, vilket kan utföras var som helst utan något obehag för barnet.

Bevarande och restaurering av mikrobiom tidigt i livet har en enorm terapeutisk potential. I likhet med tanken på att skörda navelstamceller där stamceller samlas in från spädbarnets navelsträng, lagras och används som autologa terapeutiska transplantationer i vissa fall av cancer, kan bevarad mikrobiom tidigt i livet användas efter antibiotikabehandling för att återställa sammansättningen av mikrobiomet till det pre-antibiotiska tillståndet. Till skillnad från navelstamcellerna som skördar är dock insamling och administrering av avföring av prover avsevärt enklare, och de förutspådda chanserna för behov av reparativ terapi är nästan säkra. Klinisk framgång för sådan mikrobiom reparativ terapi skulle exponentiellt minska förlusten av mikrobiom mångfald och dynamik under ens livstid, och, i förlängningen, minska de tidigare nämnda associerade riskerna.

Studien kommer att vara en korrelationell, fall-kontrollstudie som jämför effekterna av autolog fekal materiatransplantation (aFMT) efter antibiotikabehandling på spädbarnsmikrobiom. Rekryteringen kommer att vara av spädbarn och småbarn upp till 4 års ålder och av vårdgivare för att samla in och frysa avföringsprover en gång i månaden under hela studien. Vårdgivarna kommer att uppmanas att meddela studieteamet om barnet har fått antibiotika, och efter att behandlingen har avslutats kommer det senast insamlade provet före behandlingen att användas för autolog transplantation genom att blanda den frusna avföringspelleten för spädbarn i mjölk och administrera det till barnet. Mångfalden och sammansättningen av barnets fekala mikrobiom före och efter transplantationen kommer att jämföras och sedan jämföras dessa resultat med mikrobiomet för kontrollgruppen av barn som har fått antibiotika men ingen intervention.