Wiederherstellung antibiotikabedingter Mikrobiota-Störungen bei Säuglingen durch autologe Stuhltransplantation (aFMT-babies)

Antibiotika sind lebensrettende Therapeutika, die seit Jahrzehnten von Erwachsenen, Kindern und Säuglingen gleichermaßen eingesetzt werden. Der weltweite Einsatz von Antibiotika nimmt im Laufe des Lebens und zu Beginn des Lebens zu, wobei in einigen Ländern bei Kindern unter zwei Jahren bis zu 12 Antibiotikagaben pro Jahr verzeichnet werden. Während Antibiotika bei der Ausrottung vieler pathogener Bakterien erfolgreich sind, hat die Forschung eine signifikante Wirkung auf die nützliche Darmmikrobiota gezeigt, einschließlich einer lang anhaltenden Veränderung der Dynamik, Zusammensetzung, Reichhaltigkeit und Reife der Darmflora.

Veränderungen der Mikrobiota im frühen Leben, unter anderem durch den Einsatz von Antibiotika sowie die Geburt per Kaiserschnitt, stellen eine Entwicklungsstörung dar, die das Risiko moderner Erkrankungen mit Immun- und Stoffwechselstörungen erhöht. Starke epidemiologische Beweise deuten auf einen Zusammenhang zwischen frühen Stressoren der Mikrobiota und einer Reihe häufiger Krankheiten wie Fettleibigkeit, Asthma, Allergien, Zöliakie und Typ-1-Diabetes hin. Aus Mäuseexperimenten gibt es Hinweise auf frühe Störungen der Mikrobiota-Übertragung bei der Geburt (z. B. Kaiserschnittgeburt), die zu Veränderungen im Mikrobiom, einer zunehmenden Gewichtszunahme und einer Hemmung der intestinalen Expression von Immungenen bei Neugeborenen führen. Darüber hinaus ist eine übermäßige Antibiotikaexposition mit der Entwicklung neurologischer und psychiatrischer Störungen verbunden. Angesichts der Tendenz, dass frühe Störungen das Krankheitsrisiko erhöhen, ist es wichtig, die Auswirkungen erheblicher Störungen des Mikrobioms in jungen Jahren, beispielsweise durch den Einsatz von Antibiotika, zu bewerten.

Derzeit gibt es keine anderen Strategien zur Wiederherstellung des Mikrobioms als den Einsatz spontaner Reparaturmechanismen, die bei einem gesunden Menschen oft Monate dauern, sofern sie nicht erneut Antibiotika ausgesetzt werden. Der moderne Lebensstil und die städtische Umgebung wirken dieser spontanen Reparatur jedoch entgegen und verringern die Mikrobiomvielfalt nicht nur generationsübergreifend, sondern auch innerhalb der Lebensspanne eines Individuums erheblich. Entgegen der landläufigen Meinung verlangsamt die Einnahme von Probiotika, insbesondere nach Antibiotika, nachweislich die Reparatur, da exogene und große Mengen nur einiger weniger Arten von Bakterienstämmen in ein fein abgestimmtes Ökosystem aus Hunderten verschiedener Stämme gelangen.

Es wird angenommen, dass die Erhaltung des Mikrobioms des Kindes vor der Antibiotikatherapie und die anschließende Wiedereinführung durch eine autologe Fäkalientransplantation (FMT) zu einer schnellen, effektiven und wirtsspezifischen Rekolonisierung des Mikrobioms auf das Niveau und die Muster vor der Antibiotikatherapie beitragen wird . Dies würde wiederum den Gesamtverlust der Mikrobiomvielfalt im Laufe der Lebensspanne des Kindes verringern und im Wesentlichen eine „Reset“-Option für die unverfälschteste Version des Mikrobioms des Kindes bieten.

FMTs wurden auch in pädiatrischen Populationen zur erfolgreichen Behandlung wiederkehrender Clostridium-difficile-Infektionen eingesetzt und werden als Zusatzbehandlung bei der Behandlung von Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und Autismus-Symptomen weiter untersucht. Die Verabreichung heterologer FMTs (bei denen sich der Empfänger vom Spender unterscheidet) bringt jedoch ihre eigenen Komplexitäten mit sich: Von Spendern bereitgestellte Stuhlproben müssen identifiziert und untersucht werden und werden traditionell in einem medizinischen Umfeld als ambulantes Verfahren abgegeben. Die heute durchgeführten heterologen FMTs ergänzen den Prozess um zusätzliche Schritte der Identifizierung des idealen Spenders und des Probenscreenings auf mögliche übertragbare Krankheitserreger. Dieser Vorschlag verwendet eine autologe Probe, was bedeutet, dass die Probe von einem gesunden Kind stammt und demselben Kind nach der Infektion und der Antibiotikakur verabreicht wird, wodurch die absolut einzigartige Vielfalt und das Erbe erhalten bleibt, das das Mikrobiom dieses bestimmten Kindes vor der Störung aufgrund von Krankheit und Antibiotika hatte .

Bei Erwachsenen hat sich ein FMT in Form einer Kapsel zur oralen Anwendung als ebenso erfolgreich bei der Behandlung einer C. difficile-Infektion erwiesen wie eine rektal verabreichte Probe. Da Kinder keine Kapseln schlucken können, werden FMTs in Form von Einläufen und Koloskopien oder über Nasen-Magen- und Nasen-Jejunal-Sonden verabreicht, was zusätzlich zu den sehr wahrscheinlichen Stressauswirkungen für den Patienten erhebliche Ressourcen für die Durchführung des Verfahrens, einschließlich Anästhesie und Beobachtung, erfordert.

Um den invasiven Charakter dieser Lieferungen zu umgehen, wurden neuartige Systeme durch oralen Verzehr untersucht. Bei im Kaiserschnitt geborenen Säuglingen stellte die mütterliche Stuhlprobe, gemischt mit einer Flasche Milch und von den Neugeborenen getrunken, die normale mikrobielle Entwicklung im Darm wieder her und ähnelte der von vaginal geborenen Babys. Bei diesem Ansatz wird die Probe abgegeben, indem man sie in Muttermilch oder Säuglingsnahrung mischt und sie dem Kind über eine Flasche verfüttert. Dies kann überall ohne Beschwerden für das Kind durchgeführt werden.

Die Erhaltung und Wiederherstellung des Mikrobioms im frühen Leben birgt ein enormes therapeutisches Potenzial. Ähnlich wie bei der Gewinnung von Stammzellen aus der Nabelschnur, bei der Stammzellen aus der Nabelschnur des Säuglings entnommen, gelagert und in bestimmten Fällen von Krebs als autologe therapeutische Transplantate verwendet werden, könnten konservierte frühe Mikrobiome nach einer Antibiotikatherapie zur Wiederherstellung der Zusammensetzung verwendet werden das Mikrobiom in den Zustand vor der Antibiotikagabe. Im Gegensatz zur Entnahme von Stammzellen aus der Nabelschnur ist die Entnahme und Verabreichung von Stuhlproben jedoch erheblich einfacher und die vorhergesagte Wahrscheinlichkeit, dass eine restaurative Therapie erforderlich ist, ist nahezu sicher. Der klinische Erfolg einer solchen mikrobiomwiederherstellenden Therapie würde den Verlust der Mikrobiomvielfalt und -dynamik im Laufe des Lebens exponentiell verringern und damit auch die oben genannten damit verbundenen Risiken verringern.

Bei der Studie handelt es sich um eine korrelative Fall-Kontroll-Studie, in der die Auswirkungen einer autologen Fäkalientransplantation (aFMT) nach einer Antibiotikatherapie auf das Mikrobiom des Säuglings verglichen werden. Die Rekrutierung erfolgt aus Säuglingen und Kleinkindern bis zu 4 Jahren sowie aus Betreuern, die während der gesamten Dauer der Studie einmal im Monat Stuhlproben sammeln und einfrieren. Die Betreuer werden gebeten, das Studienteam zu benachrichtigen, wenn dem Kind Antibiotika verabreicht wurden. Nach Beendigung der Therapie wird die zuletzt vor der Behandlung entnommene Probe für eine autologe Transplantation verwendet, indem das gefrorene Kotpellet des Säuglings in Milch gemischt und verabreicht wird es dem Kind. Die Vielfalt und Zusammensetzung des fäkalen Mikrobioms des Kindes vor und nach der Transplantation werden verglichen und diese Ergebnisse dann mit dem Mikrobiom der Kontrollgruppe von Kindern verglichen, die Antibiotika, aber keine Intervention erhalten haben.