Effekter av eksogene ketoner på akutte endringer og gjenoppretting av hjertemuskelen etter intens trening.

### BAKGRUNN:

Det er allerede fastslått at omfattende trening resulterer i funksjonell og biokjemisk myokardskade. Utviklingen av treningsindusert myokardødem er imidlertid fortsatt uklart. Innfødte T1- og T2-kartleggingsteknikker i hjertemagnetisk resonansavbildning (CMR) er følsomme for å oppdage patologisk myokardvæskeakkumulering og fungerer dermed som potensielle biomarkører for å identifisere patologisk myokardødem. En pilotstudie utført av Ghekiere et al. viste en korrelasjon mellom forhøyet troponinfrigjøring og økte T1-kartleggingsverdier, samt høyre ventrikkel (RV) dysfunksjon. Målet med denne studien er å utføre en tilleggsstudie med 30 deltakere, ved å bruke en tilpasset studieprotokoll for å overvinne hovedbegrensningene i pilotstudien og for å evaluere effekten av eksogene ketoner på akutte hjerteendringer og restitusjon.

---

• MÅL

Denne forskningen tar sikte på å undersøke om hjerteavvik utvikles etter intens trening og om disse avvikene gjenoppretter seg eller vedvarer etter 20-24 timer. Spesifikt vil etterforskerne undersøke om myokardødem, hjertedysfunksjon eller abnormiteter i kontraktil reserve oppstår etter intens trening. Etterforskerne har til hensikt å undersøke om bruken av ketoner påvirker forekomsten og utvinningen av disse hjerteabnormalitetene. En pilotstudie av Ghekiere et al. viste en korrelasjon mellom treningsindusert troponinfrigjøring og forhøyede T1-kartleggingsverdier, sammen med RV-dysfunksjon. Målet med denne studien er å utforske disse funnene ytterligere i en større populasjon. Etterforskerne vil vurdere om omfattende trening er assosiert med patologiske nivåer av væskeansamling i myokardiet, noe som potensielt kan indikere patologisk myokardødem. I tillegg vil etterforskerne vurdere om ventrikulær dysfunksjon oppstår og om kontraktile reserve endres etter intens trening. Til slutt vil etterforskerne undersøke om tidligere funn gjenoppretter seg eller forblir 24 timer etter intens trening, samt eventuelle potensielle forskjeller mellom menn og kvinner, og påvirkningen av inntak av ketoner. Disse funnene kan bidra til forskning på patologisk hjerteskade og plutselig død hos profesjonelle syklister og potensielt kaste lys over effekten av ketoner på utvinning etter hjerteskade.

1. Etterforskerne vil vurdere om intens utholdenhetstrening påvirker hjertemuskelen.
2. Etterforskerne vil vurdere om noen effekter vedvarer eller forsvinner etter 24 timer.
3. Etterforskerne vil evaluere potensielle forskjeller mellom placebo og ketoninntak.

4. Etterforskerne vil vurdere potensielle forskjeller mellom mannlige og kvinnelige deltakere.

   ### STUDIEBEFOLKNING

   Inkluderingskriteriene er friske mannlige og kvinnelige fritidssyklister mellom 18 og 50 år, som har signert et informert samtykkeskjema. Kvinnelige deltakere som tar prevensjon vil bli inkludert for å forhindre at hormonelle svingninger påvirker studieresultatene. Hver deltaker vil gjennomgå et detaljert spørreskjema om sin treningshistorie. Deltakere vil bli inkludert dersom de oppnår en VO2-maks/kg verdi over P90, korrigert for alder og kjønn, basert på referanseverdien til E. Van der Steeg et al.

   Eksklusjonskriterier inkluderer kardiovaskulære, metabolske eller luftveissykdommer, deltakere med kardiovaskulære risikofaktorer og eventuelle kontraindikasjoner for maksimal trening eller MR. Etterforskerne forventer cirka 30 deltakere.

   • REKRUTTERING OG INFORMERT SAMTYKKE

   Deltakerne vil bli rekruttert fra de personlige nettverkene til forskerteamet samt gjennom lokale idrettslag. Det vil ikke bli lagt press på potensielle deltakere. Deltakelse er frivillig, og enkeltpersoner har rett til å avslå deltakelse eller trekke seg når som helst uten å oppgi grunn, uten å påvirke forholdet til forskeren. Lokale idrettslag vil bli kontaktet via e-post og sosiale medier. Deltakerne vil motta studieinformasjon via e-post og kan når som helst stille spørsmål om studien på e-post eller telefon. Studien vil bli forklart på nytt ved baseline, og det informerte samtykket vil deretter bli tilbudt for signering. Informert samtykke vil bli innhentet av forskerteamet. Separate skjemaer vil bli gitt for de studiespesifikke prosedyrene, som klargjør at studien faller utenfor standardbehandling, så ingen fakturering vil forekomme.

   ---

   ### METODOLOGI

   Dette er en intervensjonell prospektiv crossover-studie. Deltakerne vil bli rekruttert gjennom bekjente og lokale idrettslag. Alle deltakere vil motta informasjon og et spørreskjema og må signere et informert samtykke.

   Alle deltakerne vil gjennomgå en VO2-maks test før den intense treningen for å beregne aerobe og anaerobe terskler, inkludert VO2 maks. Før den intense treningen vil det bli utført en baseline CMR-studie i hvile med T1-kartlegging og T2-kartlegging (SA basal og midventricular og HLA), funksjonelle målinger (HLA, VLA, 3CH og SA for begge ventriklene), stressmålinger (Supine). Exercise-CMR), og kontrastforsterket bildebehandling for å oppdage fibrose. Baseline blodprøver (Na, K, Ca, Chl, Mg, kreatinin, RBC + Hct, Hg, WBC, blodplater, høy sens troponin I og T, kreatinkinase, kreatinkinase-MB, NT-proBNP, CRP, østrogen, testosteron , Lpa, NT-pro ANP, Albumin, Dopamin, GDF-15, serum B hydroksybutyrat, glukose, laktat og urinanalyse) vil bli tatt for å vurdere hjertebiomarkører og hydreringsstatus. Det vil også bli utført en baseline hjerteultralyd med ventrikkelfunksjonsberegninger og belastningsanalyse.

   Deltakerne vil deretter gjennomgå en omfattende treningsøkt under kontrollerte forhold (temperatur og fuktighet) ved et forskningslaboratorium, Rehabiliterings- og helsesenteret (ReGo) ved Jessa sykehus. Alle deltakere vil fullføre en standardisert rute ved hjelp av et ZWIFT-oppsett, et virtuelt innendørs treningsoppsett. Ruten varer i tre timer og justeres individuelt basert på den anaerobe terskelen, med sikte på å opprettholde anaerob trening i 1,5-2,0 timer. Under testen vil det bli gitt en sykkeltrener (Wahoo Kickr) som deltakerne kan montere sin egen sykkel på. Mat- og væskeinntak vil bli standardisert. Hjertefrekvens og hydreringsbalanse vil bli overvåket før, under og etter treningen. Serumnivåer av glukose, laktat og beta-hydroksybutyrat vil bli overvåket før, under og etter treningen på kapillære blodprøver.

   Hjerterytmen vil bli overvåket kontinuerlig før, under og etter trening ved hjelp av flere enheter for å sammenligne og validere dem i både kliniske og hjemmeinnstillinger (enheter: Fourth Frontier X2, Byteflies patch, Rooti Rx). Alle enheter har CE-merking, er svært små og er ikke synlige utvendig, og har blitt brukt i kliniske situasjoner. Overvåkingsoppsettet vil unngå å forstyrre daglige aktiviteter.

   Deltakerne vil utføre en randomisert, dobbeltblind ZWIFT-hendelse, én gang med ketonesterinntak og én gang med placebo (en isokalorisk middelkjede triglyseridsammensetning), atskilt med et intervall på 1-3 uker. Ketoner og placebo vil bli gitt oralt i henhold til en fast plan.

   Tre til seks timer etter trening vil alle deltakerne gjennomgå hjerteultralyd, CMR-undersøkelse med samme sekvenser som baseline-studien, blodprøver og urinanalyse. De samme testene vil bli gjentatt 24 timer etter baseline. Hjerte-ultralyd-evaluering vil bli utført av en erfaren kardiolog. CMR-etterbehandling vil bli utført av to erfarne hjerteradiologer, og rytmeovervåking vil bli vurdert av en erfaren kardiolog.

   Medisinske prosedyrer vil bli utført av utdannet pleiepersonell og leger i henhold til vanlige kliniske prosedyrer. Rytmeovervåkingsdata vil bli analysert anonymt ved hjelp av programvare levert av selskapet.

   • RISIKO-NYTTE-BALANSE

     • Det er minimal risiko forbundet med intens trening. I sjeldne tilfeller kan intens anstrengelse utløse arytmier. Tidligere studier har vist at plutselig død forekommer i omtrent 1-2 tilfeller per 100 000 idrettsutøvere per år og 1 per 1 til 4 millioner timer med trening. Etterforskerne mistenker at risikoen for våre deltakere vil være lavere, da de vil gjennomgå hjerteevaluering før trening, og treningen vil bli utført i en kontrollert setting. Det kontrollerte miljøet vil sannsynligvis redusere sannsynligheten for alvorlige komplikasjoner, ettersom potensielle problemer kan identifiseres og behandles tidlig.
     • Det er en liten sjanse for at testene kan avsløre abnormiteter som ellers ville forbli ubemerket og ikke utgjøre noen symptomer eller fare. Slike funn kan skape unødvendig bekymring. Hvis dette skjer, vil etterforskerne informere deltakerne fullt ut om betydningen. Omvendt kan potensielt tidlige patologiske funn uten symptomer også identifiseres, noe som muliggjør rettidig vurdering og behandling, som potensielt kan forhindre eller forbedre langsiktige utfall.
     • Det er en svært liten risiko for en allergisk reaksjon på gadoliniumkontrast.
   • DATAANALYSE

   Grunnleggende CMR-etterbehandling vil bli utført på en kommersiell arbeidsstasjon som brukes i rutinemessige kliniske omgivelser. Cineavbildning av hjertet vil bli segmentert med kommersielt tilgjengelig programvare (NeoSOFT, USA). Alle studiedata vil bli pseudonymisert.

   Venstre ventrikulære (LV) og høyre ventrikulære (RV) volumer vil bli skissert for å beregne ejeksjonsfraksjon, endediastolisk volum, endesystolisk volum, hjerteindeks og hjertemasse. Tykkelsen på LV sidevegg og septum vil bli målt på SA- og HLA-bilder. Myokard T1 og T2 avspenningstider vil bli bestemt. Analyser vil bli utført av to uavhengige hjerteradiologer med ekspertise på hjerteavbildning, blindet for alle studiedata.

   Hjerteultralyd vil bli utført og analysert av en kardiolog

   Rå EKG-data vil bli gjort tilgjengelig via programvare levert av de respektive selskapene (Byteflies, Fourth Frontier og Rooti) og evaluert av en erfaren kardiolog.

   Statistisk analyse vil bli utført med IBM SPSS versjon 27.0 (IBM SPSS Statistics for Windows, Chicago, IL, USA). En Shapiro-Wilk-test vil bli utført for å teste normalfordelingen av dataene (p < 0,05).