Wpływ egzogennych ketonów na ostre zmiany i regenerację mięśnia sercowego po intensywnym wysiłku fizycznym.

### TŁO:

Ustalono już, że intensywny wysiłek fizyczny powoduje funkcjonalne i biochemiczne uszkodzenie mięśnia sercowego. Jednakże rozwój obrzęku mięśnia sercowego wywołanego wysiłkiem fizycznym pozostaje niejasny. Natywne techniki mapowania T1 i T2 w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego serca (CMR) są czułe w wykrywaniu patologicznego gromadzenia się płynu w mięśniu sercowym, a zatem służą jako potencjalne biomarkery do identyfikacji patologicznego obrzęku mięśnia sercowego. Badanie pilotażowe przeprowadzone przez Ghekiere i in. wykazali korelację między podwyższonym uwalnianiem troponiny a zwiększonymi wartościami mapowania T1, a także dysfunkcją prawej komory (RV). Celem tego badania jest przeprowadzenie dodatkowego badania z udziałem 30 uczestników, przy użyciu dostosowanego protokołu badania, aby przezwyciężyć główne ograniczenia badania pilotażowego i ocenić wpływ egzogennych ketonów na ostre zmiany w sercu i powrót do zdrowia.

---

• CELE

Celem tego badania jest sprawdzenie, czy po intensywnym wysiłku fizycznym rozwijają się zaburzenia pracy serca i czy zaburzenia te ustępują lub utrzymują się po 20–24 godzinach. W szczególności badacze sprawdzą, czy po intensywnym wysiłku fizycznym występuje obrzęk mięśnia sercowego, dysfunkcja serca lub nieprawidłowości w rezerwie kurczliwej. Badacze zamierzają sprawdzić, czy stosowanie ketonów wpływa na występowanie i ustąpienie tych zaburzeń kardiologicznych. Badanie pilotażowe przeprowadzone przez Ghekiere i in. wykazali korelację między uwalnianiem troponin wywołanym wysiłkiem fizycznym a podwyższonymi wartościami mapowania T1, a także dysfunkcją RV. Celem tego badania jest dalsza analiza tych odkryć na większej populacji. Badacze ocenią, czy intensywne ćwiczenia są powiązane z patologicznym poziomem gromadzenia się płynu w mięśniu sercowym, co może wskazywać na patologiczny obrzęk mięśnia sercowego. Dodatkowo badacze ocenią, czy występuje dysfunkcja komór i czy rezerwa kurczliwa zmienia się po intensywnym wysiłku fizycznym. Na koniec badacze sprawdzą, czy poprzednie ustalenia powrócą lub utrzymają się po 24 godzinach od intensywnego wysiłku fizycznego, a także zbadają potencjalne różnice między mężczyznami i kobietami oraz wpływ spożycia ketonów. Odkrycia te mogą przyczynić się do badań nad patologicznym uszkodzeniem serca i nagłą śmiercią zawodowych rowerzystów i potencjalnie rzucić światło na wpływ ketonów na powrót do zdrowia po urazie serca.

1. Badacze ocenią, czy intensywne ćwiczenia wytrzymałościowe wpływają na mięsień sercowy.
2. Badacze ocenią, czy jakiekolwiek skutki utrzymują się, czy znikają po 24 godzinach.
3. Badacze ocenią potencjalne różnice pomiędzy przyjmowaniem placebo i ketonów.

4. Badacze ocenią potencjalne różnice między uczestnikami płci męskiej i żeńskiej.

   ### BADANA POPULACJA

   Kryteriami włączenia są zdrowi rowerzyści i rowerzyści rekreacyjni w wieku od 18 do 50 lat, którzy podpisali formularz świadomej zgody. Aby zapobiec wpływowi wahań hormonalnych na wyniki badania, do badania zostaną włączone kobiety, które stosują środki antykoncepcyjne. Każdy uczestnik zostanie poddany szczegółowej ankiecie dotyczącej historii szkoleń. Uczestnicy zostaną włączeni, jeśli osiągną wartość VO2max/kg powyżej P90, skorygowaną ze względu na wiek i płeć, w oparciu o wartość referencyjną E. Van der Steeg i in.

   Kryteria wykluczenia obejmują choroby układu krążenia, metaboliczne lub układu oddechowego, osoby z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego oraz wszelkie przeciwwskazania do maksymalnego wysiłku fizycznego lub rezonansu magnetycznego. Śledczy spodziewają się udziału około 30 uczestników.

   • REKRUTACJA I ŚWIADOMOŚĆ ZGODY

   Uczestnicy będą rekrutowani z osobistych kontaktów zespołu badawczego, a także za pośrednictwem lokalnych klubów sportowych. Na potencjalnych uczestników nie będzie wywierana żadna presja. Udział w badaniu jest dobrowolny, a każda osoba ma prawo odmówić udziału lub wycofać się w dowolnym momencie bez podania przyczyny i bez wpływu na swoje relacje z naukowcem. Skontaktujemy się z lokalnymi klubami sportowymi za pośrednictwem poczty elektronicznej i mediów społecznościowych. Uczestnicy otrzymają informacje o badaniu pocztą elektroniczną i mogą w każdej chwili zadawać pytania dotyczące badania drogą e-mailową lub telefoniczną. Badanie zostanie ponownie wyjaśnione na początku badania, a następnie świadoma zgoda zostanie zaproponowana do podpisu. Świadoma zgoda zostanie zebrana przez zespół badawczy. Dla procedur związanych z badaniem zostaną udostępnione oddzielne formularze wyjaśniające, że badanie nie wykracza poza standardową opiekę, w związku z czym nie będą naliczane żadne opłaty.

   ---

   ### METODOLOGIA

   Jest to interwencyjne prospektywne badanie krzyżowe. Rekrutacja uczestników będzie odbywała się poprzez znajomych i lokalne kluby sportowe. Wszyscy uczestnicy otrzymają informacje i kwestionariusz oraz muszą podpisać świadomą zgodę.

   Wszyscy uczestnicy przed intensywnymi ćwiczeniami zostaną poddani testowi VO2max w celu obliczenia progów tlenowych i beztlenowych, w tym VO2max. Przed intensywnym wysiłkiem zostanie przeprowadzone wyjściowe badanie CMR w spoczynku z mapowaniem T1 i T2 (SA podstawna i środkowa komora oraz HLA), pomiarami czynnościowymi (HLA, VLA, 3CH i SA dla obu komór), pomiarami obciążenia (w pozycji leżącej ćwiczenia-CMR) i obrazowanie ze wzmocnieniem kontrastowym w celu wykrycia zwłóknienia. Podstawowe badania krwi (Na, K, Ca, Chl, Mg, kreatynina, RBC + Hct, Hg, WBC, płytki krwi, troponina I i T o wysokiej czułości, kinaza kreatynowa, kinaza kreatynowa-MB, NT-proBNP, CRP, estrogen, testosteron , Lpa, NT-pro ANP, albumina, dopamina, GDF-15, hydroksymaślan B w surowicy, glukoza, mleczan i badanie moczu) zostaną podjęte w celu oceny biomarkerów sercowych i stanu nawodnienia. Wykonane zostanie również podstawowe badanie USG serca z obliczeniami funkcji komór i analizą odkształceń.

   Następnie uczestnicy przejdą obszerną sesję ćwiczeń w kontrolowanych warunkach (temperatura i wilgotność) w laboratorium badawczym, Centrum Rehabilitacji i Zdrowia (ReGo) szpitala Jessa. Wszyscy uczestnicy pokonają standardową trasę, korzystając z konfiguracji ZWIFT, wirtualnej konfiguracji treningowej w pomieszczeniu. Trasa trwa trzy godziny i jest indywidualnie dostosowywana w oparciu o próg beztlenowy, mając na celu utrzymanie wysiłku beztlenowego przez 1,5-2,0 godziny. Podczas egzaminu udostępniony zostanie trenażer rowerowy (Wahoo Kickr), na którym uczestnicy będą mogli wsiąść na własny rower. Spożycie pożywienia i płynów będzie ujednolicone. Tętno i równowaga nawodnienia będą monitorowane przed, w trakcie i po ćwiczeniach. Poziom glukozy, mleczanu i beta-hydroksymaślanu w surowicy będzie monitorowany przed, w trakcie i po wysiłku fizycznym na próbkach krwi włośniczkowej.

   Rytm serca będzie stale monitorowany przed, w trakcie i po wysiłku fizycznym przy użyciu kilku urządzeń w celu porównania i sprawdzenia jego rytmu zarówno w warunkach klinicznych, jak i domowych (urządzenia: Fourth Frontier X2, plaster Byteflies, Rooti Rx). Wszystkie urządzenia posiadają oznakowanie CE, są bardzo małe i niewidoczne z zewnątrz oraz były używane w sytuacjach klinicznych. Konfiguracja monitorowania pozwoli uniknąć zakłócania codziennych czynności.

   Uczestnicy przeprowadzą randomizowane, podwójnie ślepe badanie ZWIFT, raz z przyjmowaniem estrów ketonowych, a raz z placebo (izokaloryczna kompozycja trójglicerydów średniołańcuchowych), w odstępie 1–3 tygodni. Ketony i placebo będą podawane doustnie według ustalonego schematu.

   Trzy do sześciu godzin po wysiłku wszyscy uczestnicy zostaną poddani USG serca, badaniu CMR w tej samej kolejności, co badanie początkowe, badaniom krwi i analizie moczu. Te same testy zostaną powtórzone 24 godziny po wartości wyjściowej. Ocena USG serca zostanie przeprowadzona przez doświadczonego kardiologa. Post-processing CMR zostanie przeprowadzony przez dwóch doświadczonych radiologów kardiologicznych, a monitorowanie rytmu będzie oceniane przez doświadczonego kardiologa.

   Procedury medyczne będą wykonywane przez przeszkolony personel pielęgniarski i lekarzy, zgodnie ze zwykłymi procedurami klinicznymi. Dane monitorowania rytmu będą analizowane anonimowo przy użyciu oprogramowania dostarczonego przez firmę.

   • RÓWNOWAGA RYZYKO-KORZYŚCI

     • Intensywne ćwiczenia wiążą się z minimalnym ryzykiem. W rzadkich przypadkach intensywny wysiłek może wywołać arytmię. Poprzednie badania wykazały, że nagła śmierć występuje w około 1-2 przypadkach na 100 000 sportowców rocznie i 1 na 1 do 4 milionów godzin ćwiczeń. Badacze podejrzewają, że ryzyko dla naszych uczestników będzie niższe, ponieważ przed ćwiczeniami zostaną poddani ocenie kardiologicznej, a ćwiczenia zostaną przeprowadzone w kontrolowanych warunkach. Kontrolowane środowisko prawdopodobnie zmniejszy prawdopodobieństwo poważnych powikłań, ponieważ potencjalne problemy można zidentyfikować i leczyć na wczesnym etapie.
     • Istnieje niewielka szansa, że ​​badania wykażą nieprawidłowości, które w przeciwnym razie pozostałyby niezauważone i nie powodowały żadnych objawów ani zagrożenia. Takie ustalenia mogą powodować niepotrzebne zmartwienia. Jeśli tak się stanie, badacze w pełni poinformują uczestników o znaczeniu. I odwrotnie, można również wykryć potencjalnie wczesne zmiany patologiczne bez objawów, co pozwala na szybką ocenę i leczenie, potencjalnie zapobiegając lub poprawiając długoterminowe wyniki.
     • Istnieje bardzo małe ryzyko reakcji alergicznej na kontrast gadolinowy.
   • ANALIZA DANYCH

   Podstawowe przetwarzanie końcowe CMR zostanie przeprowadzone na komercyjnej stacji roboczej używanej w rutynowych warunkach klinicznych. Obrazowanie serca w formacie kinowym zostanie poddane segmentacji za pomocą dostępnego na rynku oprogramowania (NeoSOFT, USA). Wszystkie dane badawcze będą pseudonimizowane.

   Objętość lewej komory (LV) i prawej komory (RV) zostanie określona w celu obliczenia frakcji wyrzutowej, objętości końcoworozkurczowej, objętości końcowoskurczowej, wskaźnika sercowego i masy serca. Grubość ściany bocznej i przegrody LV będzie mierzona na obrazach SA i HLA. Określone zostaną czasy relaksacji mięśnia sercowego T1 i T2. Analizy zostaną przeprowadzone przez dwóch niezależnych radiologów kardiologicznych posiadających wiedzę specjalistyczną w zakresie obrazowania serca, nie znających żadnych danych z badania.

   USG serca zostanie wykonane i przeanalizowane przez kardiologa

   Surowe dane EKG zostaną udostępnione za pośrednictwem oprogramowania dostarczonego przez odpowiednie firmy (Byteflies, Fourth Frontier i Rooti) i ocenione przez doświadczonego kardiologa.

   Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu programu IBM SPSS wersja 27.0 (IBM SPSS Statistics dla Windows, Chicago, IL, USA). W celu sprawdzenia rozkładu normalnego danych zostanie przeprowadzony test Shapiro-Wilka (p < 0,05).