Effetti dei chetoni esogeni sui cambiamenti acuti e sul recupero del muscolo cardiaco dopo un esercizio intenso.

### SFONDO:

È già stato stabilito che l’esercizio fisico intenso provoca danni funzionali e biochimici al miocardio. Tuttavia, lo sviluppo dell’edema miocardico indotto dall’esercizio rimane poco chiaro. Le tecniche di mappatura nativa di T1 e T2 nella risonanza magnetica cardiaca (CMR) sono sensibili nel rilevare l'accumulo patologico di liquido miocardico e quindi servono come potenziali biomarcatori per identificare l'edema miocardico patologico. Uno studio pilota condotto da Ghekiere et al. hanno dimostrato una correlazione tra un elevato rilascio di troponina e un aumento dei valori di mappatura T1, nonché la disfunzione del ventricolo destro (RV). L'obiettivo di questo studio è eseguire uno studio aggiuntivo con 30 partecipanti, utilizzando un protocollo di studio adattato per superare i principali limiti dello studio pilota e valutare gli effetti dei chetoni esogeni sui cambiamenti cardiaci acuti e sul recupero.

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• OBIETTIVI

Questa ricerca si propone di indagare se anomalie cardiache si sviluppano in seguito a un esercizio fisico intenso e se tali anomalie guariscono o persistono dopo 20-24 ore. Nello specifico, i ricercatori esamineranno se dopo un esercizio intenso si verificano edema miocardico, disfunzione cardiaca o anomalie nella riserva contrattile. I ricercatori intendono esaminare se l'uso di chetoni influenza l'insorgenza e il recupero di queste anomalie cardiache. Uno studio pilota di Ghekiere et al. hanno mostrato una correlazione tra il rilascio di troponina indotto dall’esercizio fisico e valori elevati di mappatura T1, insieme alla disfunzione del ventricolo destro. L’obiettivo di questo studio è quello di esplorare ulteriormente questi risultati in una popolazione più ampia. I ricercatori valuteranno se l'esercizio fisico intenso è associato a livelli patologici di accumulo di liquidi nel miocardio, indicando potenzialmente un edema miocardico patologico. Inoltre, i ricercatori valuteranno se si verifica una disfunzione ventricolare e se la riserva contrattile cambia dopo un esercizio intenso. Infine, i ricercatori esamineranno se i risultati precedenti si ripristinano o rimangono 24 ore dopo un esercizio intenso, nonché eventuali differenze tra uomini e donne e l'influenza dell'assunzione di chetoni. Questi risultati potrebbero contribuire alla ricerca sul danno cardiaco patologico e sulla morte improvvisa nei ciclisti professionisti e potenzialmente far luce sugli effetti dei chetoni sul recupero da un danno cardiaco.

1. I ricercatori valuteranno se l'esercizio di resistenza intenso influisce sul muscolo cardiaco.
2. Gli investigatori valuteranno se eventuali effetti persistono o scompaiono dopo 24 ore.
3. I ricercatori valuteranno le potenziali differenze tra l'assunzione di placebo e di chetoni.

4. I ricercatori valuteranno le potenziali differenze tra partecipanti maschi e femmine.

   ### POPOLAZIONE IN STUDIO

   I criteri di inclusione sono ciclisti ricreativi maschi e femmine sani di età compresa tra 18 e 50 anni, che hanno firmato un modulo di consenso informato. Verranno incluse le partecipanti di sesso femminile che assumono contraccettivi per evitare che le fluttuazioni ormonali influenzino i risultati dello studio. Ad ogni partecipante verrà somministrato un questionario dettagliato sulla propria storia formativa. I partecipanti verranno inclusi se raggiungono un valore VO2-max/kg superiore a P90, corretto per età e sesso, in base al valore di riferimento di E. Van der Steeg et al.

   I criteri di esclusione includono malattie cardiovascolari, metaboliche o respiratorie, partecipanti con fattori di rischio cardiovascolare e qualsiasi controindicazione per l'esercizio massimo o la risonanza magnetica. Gli investigatori si aspettano circa 30 partecipanti.

   • RECLUTAMENTO E CONSENSO INFORMATO

   I partecipanti verranno reclutati dalle reti personali del gruppo di ricerca e attraverso i club sportivi locali. Non verrà esercitata alcuna pressione sui potenziali partecipanti. La partecipazione è volontaria e gli individui hanno il diritto di rifiutare la partecipazione o ritirarsi in qualsiasi momento senza fornire una motivazione, senza pregiudicare il loro rapporto con il ricercatore. Le società sportive locali verranno contattate tramite email e social media. I partecipanti riceveranno informazioni sullo studio via e-mail e potranno porre domande sullo studio in qualsiasi momento tramite e-mail o telefono. Lo studio verrà spiegato nuovamente al basale e il consenso informato verrà quindi offerto per la firma. Il consenso informato sarà raccolto dal gruppo di ricerca. Verranno forniti moduli separati per le procedure specifiche dello studio, chiarendo che lo studio non rientra nelle cure standard, quindi non verrà effettuata alcuna fatturazione.

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   ### METODOLOGIA

   Questo è uno studio crossover prospettico interventistico. I partecipanti verranno reclutati tramite conoscenti e società sportive locali. Tutti i partecipanti riceveranno informazioni e un questionario e dovranno firmare un consenso informato.

   Tutti i partecipanti verranno sottoposti a un test VO2-max prima dell'esercizio intenso per calcolare le soglie aerobiche e anaerobiche, incluso il VO2 max. Prima dell'esercizio intenso, verrà eseguito uno studio CMR di base a riposo con mappatura T1 e mappatura T2 (SA basale e ventricolare medio e HLA), misurazioni funzionali (HLA, VLA, 3CH e SA per entrambi i ventricoli), misurazioni dello stress (supino Esercizio-CMR) e imaging con contrasto per rilevare la fibrosi. Esami del sangue di base (Na, K, Ca, Chl, Mg, creatinina, RBC + Hct, Hg, WBC, piastrine, troponina I e T ad alta sensibilità, creatina chinasi, creatina chinasi-MB, NT-proBNP, CRP, estrogeni, testosterone , Lpa, NT-pro ANP, albumina, dopamina, GDF-15, B-idrossibutirrato sierico, glucosio, lattato e analisi delle urine) saranno presi per valutare i biomarcatori cardiaci e lo stato di idratazione. Verrà inoltre eseguita un'ecografia cardiaca di base con calcoli della funzione ventricolare e analisi della deformazione.

   I partecipanti verranno quindi sottoposti a un'ampia sessione di esercizi in condizioni controllate (temperatura e umidità) presso un laboratorio di ricerca, il Centro di riabilitazione e salute (ReGo) dell'Ospedale Jessa. Tutti i partecipanti completeranno un percorso standardizzato utilizzando una configurazione ZWIFT, una configurazione di allenamento indoor virtuale. Il percorso dura tre ore ed è adattato individualmente in base alla soglia anaerobica, con l'obiettivo di mantenere l'esercizio anaerobico per 1,5-2,0 ore. Durante il test verrà fornito un trainer per bicicletta (Wahoo Kickr) sul quale i partecipanti potranno montare la propria bicicletta. L’assunzione di cibo e liquidi sarà standardizzata. La frequenza cardiaca e l'equilibrio di idratazione verranno monitorati prima, durante e dopo l'esercizio. I livelli sierici di glucosio, lattato e beta-idrossibutirrato saranno monitorati prima, durante e dopo l'esercizio su campioni di sangue capillare.

   Il ritmo cardiaco sarà continuamente monitorato prima, durante e dopo l'esercizio utilizzando diversi dispositivi per confrontarli e validarli sia in ambito clinico che domiciliare (dispositivi: Fourth Frontier X2, patch Byteflies, Rooti Rx). Tutti i dispositivi hanno la marcatura CE, sono molto piccoli e non visibili esternamente e sono stati utilizzati in situazioni cliniche. L'impostazione del monitoraggio eviterà l'interruzione delle attività quotidiane.

   I partecipanti eseguiranno un evento ZWIFT randomizzato in doppio cieco, una volta con l'assunzione di esteri chetonici e una volta con placebo (una composizione isocalorica di trigliceridi a catena media), separati da un intervallo di 1-3 settimane. Chetoni e placebo verranno somministrati per via orale secondo un programma fisso.

   Da tre a sei ore dopo l'esercizio, tutti i partecipanti verranno sottoposti a ecografia cardiaca, esame CMR con le stesse sequenze dello studio di base, esami del sangue e analisi delle urine. Gli stessi test verranno ripetuti 24 ore dopo il basale. La valutazione ecografica cardiaca sarà eseguita da un cardiologo esperto. La post-elaborazione della CMR sarà condotta da due radiologi cardiaci esperti e il monitoraggio del ritmo sarà valutato da un cardiologo esperto.

   Le procedure mediche saranno eseguite da personale infermieristico e medici addestrati secondo le consuete procedure cliniche. I dati di monitoraggio del ritmo verranno analizzati in modo anonimo utilizzando il software fornito dall'azienda.

   • BILANCIO RISCHIO-BENEFICI

     • Il rischio associato all’esercizio fisico intenso è minimo. In rari casi, uno sforzo intenso può scatenare aritmie. Studi precedenti hanno dimostrato che la morte improvvisa si verifica in circa 1-2 casi ogni 100.000 atleti all’anno e 1 ogni 1-4 milioni di ore di esercizio. Gli investigatori sospettano che il rischio per i nostri partecipanti sarà inferiore, poiché saranno sottoposti a valutazione cardiaca prima dell’esercizio e l’esercizio sarà condotto in un ambiente controllato. È probabile che l’ambiente controllato riduca la probabilità di gravi complicazioni, poiché i potenziali problemi possono essere identificati e trattati precocemente.
     • Esiste una piccola possibilità che i test possano rivelare anomalie che altrimenti rimarrebbero inosservate e non rappresenterebbero sintomi o pericoli. Tali risultati possono causare preoccupazioni inutili. Se ciò si verifica, gli investigatori informeranno pienamente i partecipanti sul significato. Al contrario, possono essere identificati anche risultati patologici potenzialmente precoci senza sintomi, consentendo una valutazione e un trattamento tempestivi, potenzialmente prevenendo o migliorando i risultati a lungo termine.
     • Esiste un rischio molto limitato di reazione allergica al gadolinio come mezzo di contrasto.
   • ANALISI DEI DATI

   La post-elaborazione CMR di base verrà eseguita su una workstation commerciale utilizzata in contesti clinici di routine. L'imaging cine del cuore verrà segmentato con software disponibile in commercio (NeoSOFT, USA). Tutti i dati dello studio saranno pseudonimizzati.

   Verranno delineati i volumi del ventricolo sinistro (LV) e del ventricolo destro (RV) per calcolare la frazione di eiezione, il volume telediastolico, il volume telesistolico, l'indice cardiaco e la massa cardiaca. Lo spessore della parete laterale del ventricolo sinistro e del setto sarà misurato sulle immagini SA e HLA. Verranno determinati i tempi di rilassamento miocardico T1 e T2. Le analisi saranno condotte da due radiologi cardiaci indipendenti con esperienza nell’imaging cardiaco, in cieco rispetto a tutti i dati dello studio.

   L'ecografia cardiaca verrà eseguita e analizzata da un cardiologo

   I dati ECG grezzi saranno resi disponibili tramite software fornito dalle rispettive società (Byteflies, Fourth Frontier e Rooti) e valutati da un cardiologo esperto.

   L'analisi statistica sarà condotta utilizzando IBM SPSS versione 27.0 (IBM SPSS Statistics per Windows, Chicago, IL, USA). Verrà condotto un test di Shapiro-Wilk per testare la distribuzione normale dei dati (p < 0,05).