Effecten van exogene ketonen op acute veranderingen en herstel van de hartspier na intensieve inspanning.

### ACHTERGROND:

Het is al vastgesteld dat uitgebreide inspanning resulteert in functionele en biochemische hartspierschade. De ontwikkeling van inspanningsgeïnduceerd myocardoedeem blijft echter onduidelijk. Native T1- en T2-mappingtechnieken bij cardiale magnetische resonantiebeeldvorming (CMR) zijn gevoelig voor het detecteren van pathologische ophoping van myocardvocht en dienen dus als potentiële biomarkers voor het identificeren van pathologisch myocardoedeem. Een pilotstudie uitgevoerd door Ghekiere et al. toonden een correlatie aan tussen verhoogde afgifte van troponine en verhoogde T1-mappingwaarden, evenals rechterventrikel (RV) disfunctie. Het doel van deze studie is om een ​​aanvullende studie uit te voeren met 30 deelnemers, waarbij gebruik wordt gemaakt van een aangepast studieprotocol om de belangrijkste beperkingen van de pilotstudie te overwinnen en om de effecten van exogene ketonen op acute cardiale veranderingen en herstel te evalueren.

---

• DOELSTELLINGEN

Dit onderzoek heeft tot doel te onderzoeken of hartafwijkingen ontstaan ​​na intensieve inspanning en of deze afwijkingen na 20-24 uur herstellen of aanhouden. Concreet zullen de onderzoekers onderzoeken of myocardoedeem, hartdisfunctie of afwijkingen in de contractiele reserve optreden na intensieve inspanning. De onderzoekers willen onderzoeken of het gebruik van ketonen invloed heeft op het optreden en herstel van deze hartafwijkingen. Een pilotstudie door Ghekiere et al. toonde een correlatie aan tussen door inspanning geïnduceerde afgifte van troponine en verhoogde T1-mappingwaarden, samen met RV-disfunctie. Het doel van deze studie is om deze bevindingen verder te onderzoeken in een grotere populatie. De onderzoekers zullen evalueren of uitgebreide inspanning geassocieerd is met pathologische niveaus van vochtophoping in het myocardium, wat mogelijk wijst op pathologisch myocardoedeem. Bovendien zullen de onderzoekers beoordelen of ventriculaire disfunctie optreedt en of de contractiele reserve verandert na intensieve inspanning. Ten slotte zullen de onderzoekers onderzoeken of eerdere bevindingen zich herstellen of 24 uur na intensieve inspanning blijven bestaan, evenals eventuele verschillen tussen mannen en vrouwen, en de invloed van de inname van ketonen. Deze bevindingen zouden kunnen bijdragen aan onderzoek naar pathologische hartschade en plotselinge dood bij professionele wielrenners en mogelijk licht werpen op de effecten van ketonen op het herstel van hartletsel.

1. De onderzoekers zullen evalueren of intensieve duurtraining de hartspier beïnvloedt.
2. De onderzoekers zullen beoordelen of eventuele effecten na 24 uur aanhouden of verdwijnen.
3. De onderzoekers zullen potentiële verschillen tussen placebo- en ketoninname evalueren.

4. De onderzoekers zullen potentiële verschillen tussen mannelijke en vrouwelijke deelnemers evalueren.

   ### STUDIEPOPULATIE

   De inclusiecriteria zijn gezonde recreatieve mannelijke en vrouwelijke fietsers tussen de 18 en 50 jaar oud, die een geïnformeerde toestemmingsformulier hebben ondertekend. Vrouwelijke deelnemers die voorbehoedmiddelen gebruiken zullen worden geïncludeerd om te voorkomen dat hormonale schommelingen de onderzoeksresultaten beïnvloeden. Elke deelnemer zal een gedetailleerde vragenlijst ondergaan over zijn of haar trainingsgeschiedenis. Deelnemers worden meegenomen als zij een VO2-max/kg-waarde boven P90 behalen, gecorrigeerd voor leeftijd en geslacht, op basis van de referentiewaarde van E. Van der Steeg et al.

   Uitsluitingscriteria omvatten cardiovasculaire, metabole of ademhalingsziekten, deelnemers met cardiovasculaire risicofactoren en eventuele contra-indicaties voor maximale inspanning of MRI. De onderzoekers verwachten ongeveer 30 deelnemers.

   • AANWERVING EN GEÏNFORMEERDE TOESTEMMING

   Deelnemers worden gerekruteerd uit de persoonlijke netwerken van het onderzoeksteam en via lokale sportclubs. Er wordt geen druk uitgeoefend op potentiële deelnemers. Deelname is vrijwillig en individuen hebben het recht om deelname te weigeren of zich op elk moment terug te trekken zonder opgaaf van reden, zonder dat hun relatie met de onderzoeker hierdoor wordt aangetast. Er wordt contact opgenomen met lokale sportclubs via e-mail en sociale media. Deelnemers ontvangen onderzoeksinformatie via e-mail en kunnen op elk moment vragen stellen over het onderzoek via e-mail of telefoon. Bij aanvang wordt het onderzoek opnieuw uitgelegd en wordt de geïnformeerde toestemming ter ondertekening aangeboden. Het onderzoeksteam zal geïnformeerde toestemming verzamelen. Voor de studiespecifieke procedures worden aparte formulieren verstrekt, waarin duidelijk wordt gemaakt dat het onderzoek buiten de standaardzorg valt en er dus geen facturering plaatsvindt.

   ---

   ### METHODOLOGIE

   Dit is een interventioneel prospectief crossover-onderzoek. Deelnemers worden geworven via bekenden en lokale sportclubs. Alle deelnemers ontvangen informatie en een vragenlijst en moeten een geïnformeerde toestemming ondertekenen.

   Alle deelnemers ondergaan vóór de intensieve inspanning een VO2-max-test om de aerobe en anaerobe drempels te berekenen, inclusief VO2 max. Voorafgaand aan de intensieve inspanning zal in rust een baseline CMR-onderzoek worden uitgevoerd met T1-mapping en T2-mapping (SA basaal en midventriculair en HLA), functionele metingen (HLA, VLA, 3CH en SA voor beide ventrikels), stressmetingen (liggende Oefening-CMR) en contrastversterkte beeldvorming om fibrose te detecteren. Bloedonderzoek bij baseline (Na, K, Ca, Chl, Mg, Creatinine, RBC + Hct, Hg, WBC, bloedplaatjes, High Sens Troponine I en T, Creatinekinase, Creatinekinase-MB, NT-proBNP, CRP, Oestrogeen, Testosteron , Lpa, NT-pro ANP, Albumine, Dopamine, GDF-15, serum B-hydroxybutyraat, glucose, lactaat en urineonderzoek) zullen worden uitgevoerd om cardiale biomarkers en hydratatiestatus te beoordelen. Er zal ook een baseline cardiale echografie worden uitgevoerd met ventriculaire functieberekeningen en rekanalyse.

   Deelnemers ondergaan vervolgens een uitgebreide oefensessie onder gecontroleerde omstandigheden (temperatuur en vochtigheid) in een onderzoekslaboratorium, het Rehabilitatie- en Gezondheidscentrum (ReGo) van het Jessa Ziekenhuis. Alle deelnemers leggen een gestandaardiseerd traject af met behulp van een ZWIFT-opstelling, een virtuele indoor trainingsopstelling. De route duurt drie uur en wordt individueel aangepast op basis van de anaerobe drempel, met als doel de anaerobe inspanning 1,5-2,0 uur vol te houden. uur. Tijdens de test wordt er een fietstrainer (Wahoo Kickr) voorzien waarop deelnemers hun eigen fiets kunnen monteren. De voedsel- en vochtinname zal worden gestandaardiseerd. Hartslag en hydratatiebalans worden voor, tijdens en na de training gecontroleerd. De serumspiegels van glucose, lactaat en bèta-hydroxybutyraat worden vóór, tijdens en na de inspanning gecontroleerd aan de hand van capillaire bloedmonsters.

   Het hartritme wordt voor, tijdens en na de training continu gecontroleerd met behulp van verschillende apparaten om deze zowel in de klinische als thuissituatie te vergelijken en te valideren (apparaten: Fourth Frontier X2, Byteflies patch, Rooti Rx). Alle apparaten zijn voorzien van CE-markering, zijn erg klein en niet van buitenaf zichtbaar, en zijn gebruikt in klinische situaties. De monitoringopstelling voorkomt dat de dagelijkse activiteiten worden verstoord.

   Deelnemers zullen een gerandomiseerde, dubbelblinde ZWIFT-gebeurtenis uitvoeren, één keer met inname van ketonester en één keer met placebo (een isocalorische triglyceridensamenstelling met middellange ketens), gescheiden door een interval van 1-3 weken. Ketonen en placebo worden oraal toegediend volgens een vast schema.

   Drie tot zes uur na de training ondergaan alle deelnemers een cardiale echografie, CMR-onderzoek met dezelfde sequenties als het basisonderzoek, bloedonderzoek en urineonderzoek. Dezelfde tests worden 24 uur na de nulmeting herhaald. Cardiale echografie wordt uitgevoerd door een ervaren cardioloog. De nabewerking van de CMR zal worden uitgevoerd door twee ervaren hartradiologen, en de ritmemonitoring zal worden beoordeeld door een ervaren cardioloog.

   Medische procedures zullen worden uitgevoerd door opgeleid verplegend personeel en artsen volgens de gebruikelijke klinische procedures. Ritmebewakingsgegevens worden anoniem geanalyseerd met behulp van door het bedrijf geleverde software.

   • RISICO-VOORDEELBALANS

     • Er is een minimaal risico verbonden aan intensieve training. In zeldzame gevallen kan intense inspanning aritmieën veroorzaken. Eerdere studies hebben aangetoond dat een plotselinge dood voorkomt in ongeveer 1-2 gevallen per 100.000 atleten per jaar en 1 per 1 tot 4 miljoen uur inspanning. De onderzoekers vermoeden dat het risico voor onze deelnemers lager zal zijn, omdat ze vóór het sporten een hartonderzoek zullen ondergaan, en de oefening in een gecontroleerde setting zal worden uitgevoerd. De gecontroleerde omgeving zal waarschijnlijk de kans op ernstige complicaties verkleinen, omdat potentiële problemen vroegtijdig kunnen worden geïdentificeerd en behandeld.
     • Er is een kleine kans dat de tests afwijkingen aan het licht brengen die anders onopgemerkt zouden blijven en geen symptomen of gevaar opleveren. Dergelijke bevindingen kunnen onnodige zorgen veroorzaken. Als dit gebeurt, zullen de onderzoekers de deelnemers volledig informeren over de betekenis ervan. Omgekeerd kunnen potentieel vroege pathologische bevindingen zonder symptomen ook worden geïdentificeerd, waardoor een tijdige beoordeling en behandeling mogelijk is, waardoor de langetermijnresultaten mogelijk worden voorkomen of verbeterd.
     • Er is een zeer klein risico op een allergische reactie op gadoliniumcontrast.
   • GEGEVENSANALYSE

   De basis-CMR-nabewerking zal worden uitgevoerd op een commercieel werkstation dat in routinematige klinische omgevingen wordt gebruikt. Cine-beeldvorming van het hart zal worden gesegmenteerd met in de handel verkrijgbare software (NeoSOFT, VS). Alle onderzoeksgegevens worden gepseudonimiseerd.

   De volumes van het linkerventrikel (LV) en het rechterventrikel (RV) zullen worden geschetst om de ejectiefractie, het einddiastolische volume, het eindsystolische volume, de hartindex en de hartmassa te berekenen. De dikte van de LV-zijwand en het septum zal worden gemeten op SA- en HLA-beelden. Myocardiale T1- en T2-relaxatietijden zullen worden bepaald. De analyses zullen worden uitgevoerd door twee onafhankelijke hartradiologen met expertise op het gebied van cardiale beeldvorming, blind voor alle onderzoeksgegevens.

   Cardiale echografie wordt uitgevoerd en geanalyseerd door een cardioloog

   Ruwe ECG-gegevens zullen beschikbaar worden gesteld via software van de respectieve bedrijven (Byteflies, Fourth Frontier en Rooti) en worden geëvalueerd door een ervaren cardioloog.

   Statistische analyse zal worden uitgevoerd met behulp van IBM SPSS versie 27.0 (IBM SPSS Statistics for Windows, Chicago, IL, VS). Er zal een Shapiro-Wilk-test worden uitgevoerd om de normale verdeling van de gegevens te testen (p < 0,05).