Auswirkungen exogener Ketone auf akute Veränderungen und Erholung des Herzmuskels nach intensiver körperlicher Betätigung.

### HINTERGRUND:

Es wurde bereits festgestellt, dass übermäßiges Training zu funktionellen und biochemischen Myokardschäden führt. Die Entwicklung eines belastungsinduzierten Myokardödems bleibt jedoch unklar. Native T1- und T2-Kartierungstechniken in der kardialen Magnetresonanztomographie (CMR) sind empfindlich für die Erkennung pathologischer Ansammlungen von Myokardflüssigkeit und dienen daher als potenzielle Biomarker für die Identifizierung pathologischer Myokardödeme. Eine Pilotstudie von Ghekiere et al. zeigten einen Zusammenhang zwischen einer erhöhten Troponinfreisetzung und erhöhten T1-Mapping-Werten sowie einer rechtsventrikulären (RV) Dysfunktion. Ziel dieser Studie ist die Durchführung einer zusätzlichen Studie mit 30 Teilnehmern unter Verwendung eines angepassten Studienprotokolls, um die Haupteinschränkungen der Pilotstudie zu überwinden und die Auswirkungen exogener Ketone auf akute Herzveränderungen und Genesung zu bewerten.

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• ZIELE

Ziel dieser Forschung ist es zu untersuchen, ob sich nach intensiver körperlicher Betätigung Herzanomalien entwickeln und ob sich diese Anomalien nach 20–24 Stunden erholen oder bestehen bleiben. Konkret werden die Forscher untersuchen, ob Myokardödeme, Herzfunktionsstörungen oder Anomalien der kontraktilen Reserve nach intensiver körperlicher Betätigung auftreten. Die Forscher wollen untersuchen, ob die Verwendung von Ketonen das Auftreten und die Heilung dieser Herzanomalien beeinflusst. Eine Pilotstudie von Ghekiere et al. zeigten eine Korrelation zwischen der durch körperliche Betätigung verursachten Troponinfreisetzung und erhöhten T1-Mapping-Werten sowie einer RV-Dysfunktion. Das Ziel dieser Studie ist es, diese Ergebnisse in einer größeren Population weiter zu untersuchen. Die Forscher werden beurteilen, ob umfangreiche körperliche Betätigung mit einer pathologischen Flüssigkeitsansammlung im Myokard verbunden ist, was möglicherweise auf ein pathologisches Myokardödem hinweist. Darüber hinaus werden die Forscher beurteilen, ob eine ventrikuläre Dysfunktion auftritt und ob sich die kontraktile Reserve nach intensiver körperlicher Betätigung ändert. Abschließend werden die Forscher untersuchen, ob sich frühere Befunde 24 Stunden nach intensivem Training erholen oder bestehen bleiben, sowie mögliche Unterschiede zwischen Männern und Frauen und den Einfluss der Aufnahme von Ketonen. Diese Ergebnisse könnten zur Erforschung pathologischer Herzschäden und plötzlicher Todesfälle bei professionellen Radfahrern beitragen und möglicherweise Aufschluss über die Auswirkungen von Ketonen auf die Genesung nach einer Herzverletzung geben.

1. Die Forscher werden bewerten, ob intensives Ausdauertraining Auswirkungen auf den Herzmuskel hat.
2. Die Ermittler werden bewerten, ob irgendwelche Auswirkungen bestehen bleiben oder nach 24 Stunden verschwinden.
3. Die Forscher werden mögliche Unterschiede zwischen Placebo- und Ketonaufnahme bewerten.

4. Die Ermittler werden mögliche Unterschiede zwischen männlichen und weiblichen Teilnehmern bewerten.

   ### STUDIEREN SIE DIE BEVÖLKERUNG

   Die Einschlusskriterien sind gesunde Freizeitradfahrer zwischen 18 und 50 Jahren, die eine Einverständniserklärung unterzeichnet haben. Um zu verhindern, dass hormonelle Schwankungen die Studienergebnisse beeinflussen, werden weibliche Teilnehmerinnen einbezogen, die Verhütungsmittel einnehmen. Jeder Teilnehmer durchläuft einen detaillierten Fragebogen zu seinem Trainingsverlauf. Teilnehmer werden aufgenommen, wenn sie einen VO2-max/kg-Wert über P90 erreichen, korrigiert um Alter und Geschlecht, basierend auf dem Referenzwert von E. Van der Steeg et al.

   Zu den Ausschlusskriterien gehören Herz-Kreislauf-, Stoffwechsel- oder Atemwegserkrankungen, Teilnehmer mit kardiovaskulären Risikofaktoren und etwaige Kontraindikationen für maximale körperliche Betätigung oder MRT. Die Ermittler rechnen mit etwa 30 Teilnehmern.

   • Rekrutierung und Einverständniserklärung

   Die Teilnehmer werden aus den persönlichen Netzwerken des Forschungsteams sowie über lokale Sportvereine rekrutiert. Es wird kein Druck auf potenzielle Teilnehmer ausgeübt. Die Teilnahme ist freiwillig und Einzelpersonen haben das Recht, die Teilnahme jederzeit ohne Angabe von Gründen abzulehnen oder zurückzuziehen, ohne dass sich dies auf ihre Beziehung zum Forscher auswirkt. Lokale Sportvereine werden per E-Mail und über soziale Medien kontaktiert. Die Teilnehmer erhalten Studieninformationen per E-Mail und können jederzeit Fragen zur Studie per E-Mail oder Telefon stellen. Die Studie wird zu Studienbeginn noch einmal erläutert und die Einverständniserklärung wird dann zur Unterzeichnung angeboten. Die Einverständniserklärung wird vom Forschungsteam eingeholt. Für die studienspezifischen Verfahren werden separate Formulare bereitgestellt, in denen klargestellt wird, dass die Studie nicht in die Standardversorgung fällt und daher keine Abrechnung erfolgt.

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   ### METHODIK

   Dies ist eine interventionelle prospektive Crossover-Studie. Die Teilnehmer werden über Bekannte und lokale Sportvereine rekrutiert. Alle Teilnehmer erhalten Informationen und einen Fragebogen und müssen eine Einverständniserklärung unterzeichnen.

   Alle Teilnehmer werden vor dem intensiven Training einem VO2-max-Test unterzogen, um die aeroben und anaeroben Schwellenwerte, einschließlich VO2 max, zu berechnen. Vor dem intensiven Training wird eine Basis-CMR-Studie in Ruhe mit T1-Kartierung und T2-Kartierung (SA basal und mittelventrikulär und HLA), Funktionsmessungen (HLA, VLA, 3CH und SA für beide Ventrikel) und Belastungsmessungen (Rückenlage) durchgeführt Belastungs-CMR) und kontrastmittelverstärkte Bildgebung zur Erkennung von Fibrose. Basisbluttests (Na, K, Ca, Chl, Mg, Kreatinin, RBC + Hct, Hg, WBC, Blutplättchen, High Sens Troponin I und T, Kreatinkinase, Kreatinkinase-MB, NT-proBNP, CRP, Östrogen, Testosteron , Lpa, NT-pro ANP, Albumin, Dopamin, GDF-15, Serum-B-Hydroxybutyrat, Glucose, Lactat und Urinanalyse) werden durchgeführt, um kardiale Biomarker und den Flüssigkeitsstatus zu beurteilen. Es wird auch ein grundlegender Herzultraschall mit Berechnungen der ventrikulären Funktion und Belastungsanalyse durchgeführt.

   Anschließend absolvieren die Teilnehmer eine umfangreiche Trainingseinheit unter kontrollierten Bedingungen (Temperatur und Luftfeuchtigkeit) in einem Forschungslabor, dem Rehabilitations- und Gesundheitszentrum (ReGo) des Jessa-Krankenhauses. Alle Teilnehmer absolvieren eine standardisierte Route mit einem ZWIFT-Setup, einem virtuellen Indoor-Trainingssetup. Die Route dauert drei Stunden und wird individuell an die anaerobe Schwelle angepasst, mit dem Ziel, die anaerobe Belastung 1,5–2,0 Stunden lang aufrechtzuerhalten Std. Während des Tests wird ein Fahrradtrainer (Wahoo Kickr) zur Verfügung gestellt, auf den die Teilnehmer ihr eigenes Fahrrad montieren können. Die Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme wird standardisiert. Herzfrequenz und Flüssigkeitshaushalt werden vor, während und nach dem Training überwacht. Die Glukose-, Laktat- und Beta-Hydroxybutyrat-Serumspiegel werden vor, während und nach dem Training anhand von Kapillarblutproben überwacht.

   Der Herzrhythmus wird vor, während und nach dem Training kontinuierlich mit mehreren Geräten überwacht, um sie sowohl im klinischen als auch im häuslichen Umfeld zu vergleichen und zu validieren (Geräte: Fourth Frontier X2, Byteflies-Patch, Rooti Rx). Alle Geräte verfügen über eine CE-Kennzeichnung, sind sehr klein und von außen nicht sichtbar und wurden in klinischen Situationen eingesetzt. Durch die Überwachungseinrichtung wird eine Störung der täglichen Aktivitäten vermieden.

   Die Teilnehmer führen eine randomisierte, doppelblinde ZWIFT-Veranstaltung durch, einmal mit Ketonester-Einnahme und einmal mit Placebo (einer isokalorischen mittelkettigen Triglyceridzusammensetzung), getrennt durch einen Abstand von 1–3 Wochen. Ketone und Placebo werden nach einem festen Zeitplan oral verabreicht.

   Drei bis sechs Stunden nach dem Training werden alle Teilnehmer einer Herzultraschalluntersuchung, einer CMR-Untersuchung mit den gleichen Sequenzen wie in der Basisstudie, Blutuntersuchungen und einer Urinanalyse unterzogen. Die gleichen Tests werden 24 Stunden nach Studienbeginn wiederholt. Die Ultraschalluntersuchung des Herzens wird von einem erfahrenen Kardiologen durchgeführt. Die CMR-Nachbearbeitung wird von zwei erfahrenen Herzradiologen durchgeführt und die Rhythmusüberwachung wird von einem erfahrenen Kardiologen beurteilt.

   Medizinische Eingriffe werden von geschultem Pflegepersonal und Ärzten gemäß den üblichen klinischen Verfahren durchgeführt. Die Daten zur Rhythmusüberwachung werden mithilfe einer vom Unternehmen bereitgestellten Software anonym analysiert.

   • RISIKO-NUTZEN-BALANCE

     • Das mit intensivem Training verbundene Risiko ist minimal. In seltenen Fällen kann starke Anstrengung Herzrhythmusstörungen auslösen. Frühere Studien haben gezeigt, dass ein plötzlicher Tod in etwa 1–2 Fällen pro 100.000 Sportlern pro Jahr und in einem Fall pro 1 bis 4 Millionen Trainingsstunden auftritt. Die Ermittler vermuten, dass das Risiko für unsere Teilnehmer geringer sein wird, da sie vor dem Training einer Herzuntersuchung unterzogen werden und das Training in einer kontrollierten Umgebung durchgeführt wird. Die kontrollierte Umgebung verringert wahrscheinlich die Wahrscheinlichkeit schwerwiegender Komplikationen, da potenzielle Probleme frühzeitig erkannt und behandelt werden können.
     • Es besteht eine geringe Wahrscheinlichkeit, dass die Tests Auffälligkeiten aufdecken, die sonst unbemerkt bleiben würden und keine Symptome oder Gefahren darstellen. Solche Erkenntnisse können unnötige Sorgen hervorrufen. In diesem Fall werden die Ermittler die Teilnehmer umfassend über die Bedeutung informieren. Umgekehrt können möglicherweise auch frühe pathologische Befunde ohne Symptome identifiziert werden, was eine rechtzeitige Beurteilung und Behandlung ermöglicht und möglicherweise langfristige Ergebnisse verhindert oder verbessert.
     • Es besteht ein sehr geringes Risiko einer allergischen Reaktion auf Gadolinium-Kontrastmittel.
   • DATENANALYSE

   Die grundlegende CMR-Nachbearbeitung wird auf einer kommerziellen Workstation durchgeführt, die im klinischen Alltag verwendet wird. Die Cine-Bildgebung des Herzens wird mit kommerziell erhältlicher Software (NeoSOFT, USA) segmentiert. Alle Studiendaten werden pseudonymisiert.

   Die Volumina des linken Ventrikels (LV) und des rechten Ventrikels (RV) werden beschrieben, um die Ejektionsfraktion, das enddiastolische Volumen, das postsystolische Volumen, den Herzindex und die Herzmasse zu berechnen. Die Dicke der LV-Seitenwand und des Septums wird auf SA- und HLA-Bildern gemessen. Die Relaxationszeiten T1 und T2 des Myokards werden bestimmt. Die Analysen werden von zwei unabhängigen Herzradiologen mit Erfahrung in der Herzbildgebung durchgeführt, die für alle Studiendaten blind sind.

   Der Herzultraschall wird von einem Kardiologen durchgeführt und analysiert

   Rohe EKG-Daten werden über die von den jeweiligen Unternehmen (Byteflies, Fourth Frontier und Rooti) bereitgestellte Software zur Verfügung gestellt und von einem erfahrenen Kardiologen ausgewertet.

   Die statistische Analyse wird mit IBM SPSS Version 27.0 (IBM SPSS Statistics für Windows, Chicago, IL, USA) durchgeführt. Ein Shapiro-Wilk-Test wird durchgeführt, um die Normalverteilung der Daten zu testen (p < 0,05).