Účinky exogenních ketonů na akutní změny a obnovu srdečního svalu po intenzivní zátěži.

### POZADÍ:

Již bylo zjištěno, že rozsáhlé cvičení má za následek funkční a biochemické poškození myokardu. Vývoj edému myokardu vyvolaného námahou však zůstává nejasný. Nativní techniky mapování T1 a T2 v zobrazování srdeční magnetickou rezonancí (CMR) jsou citlivé na detekci patologické akumulace tekutiny v myokardu a slouží tak jako potenciální biomarkery pro identifikaci patologického edému myokardu. Pilotní studie provedená Ghekiere et al. prokázali korelaci mezi zvýšeným uvolňováním troponinu a zvýšenými hodnotami mapování T1, stejně jako dysfunkcí pravé komory (RV). Cílem této studie je provést další studii s 30 účastníky za použití upraveného protokolu studie k překonání hlavních omezení pilotní studie a vyhodnocení účinků exogenních ketonů na akutní srdeční změny a zotavení.

---

• CÍLE

Tento výzkum si klade za cíl zjistit, zda se srdeční abnormality rozvinou po intenzivním cvičení a zda se tyto abnormality zotaví nebo přetrvávají po 20-24 hodinách. Konkrétně budou vyšetřovatelé zkoumat, zda se po intenzivní zátěži objeví edém myokardu, srdeční dysfunkce nebo abnormality kontraktilní rezervy. Výzkumníci mají v úmyslu prozkoumat, zda použití ketonů ovlivňuje výskyt a zotavení těchto srdečních abnormalit. Pilotní studie Ghekiere et al. ukázaly korelaci mezi cvičením indukovaným uvolňováním troponinu a zvýšenými hodnotami mapování T1 spolu s dysfunkcí RV. Cílem této studie je dále prozkoumat tato zjištění u větší populace. Vyšetřovatelé vyhodnotí, zda je extenzivní cvičení spojeno s patologickými hladinami akumulace tekutin v myokardu, což může potenciálně indikovat patologický edém myokardu. Kromě toho vyšetřovatelé posoudí, zda dojde k dysfunkci komor a zda se po intenzivní zátěži změní kontraktilní rezerva. Nakonec budou vyšetřovatelé zkoumat, zda se předchozí nálezy zotaví nebo zůstanou zachovány 24 hodin po intenzivním cvičení, stejně jako případné rozdíly mezi muži a ženami a vliv příjmu ketonů. Tato zjištění by mohla přispět k výzkumu patologického poškození srdce a náhlé smrti u profesionálních cyklistů a potenciálně osvětlit účinky ketonů na zotavení ze srdečního poranění.

1. Vyšetřovatelé vyhodnotí, zda intenzivní vytrvalostní cvičení ovlivňuje srdeční sval.
2. Vyšetřovatelé vyhodnotí, zda nějaké účinky přetrvávají nebo vymizí po 24 hodinách.
3. Výzkumníci vyhodnotí potenciální rozdíly mezi placebem a příjmem ketonů.

4. Vyšetřovatelé vyhodnotí potenciální rozdíly mezi mužskými a ženskými účastníky.

   ### STUDIJNÍ POPULACE

   Kritériem pro zařazení jsou zdraví rekreační cyklisté a cyklistky ve věku 18 až 50 let, kteří podepsali informovaný souhlas. Účastnice, které berou antikoncepci, budou zahrnuty, aby hormonální výkyvy neovlivnily výsledky studie. Každý účastník podstoupí podrobný dotazník o své tréninkové historii. Účastníci budou zařazeni, pokud dosáhnou hodnoty VO2-max/kg vyšší než P90, korigované na věk a pohlaví, na základě referenční hodnoty E. Van der Steega et al.

   Kritéria vyloučení zahrnují kardiovaskulární, metabolická nebo respirační onemocnění, účastníky s kardiovaskulárními rizikovými faktory a jakékoli kontraindikace pro maximální cvičení nebo MRI. Vyšetřovatelé očekávají přibližně 30 účastníků.

   • NÁBOR A INFORMOVANÝ SOUHLAS

   Účastníci se budou rekrutovat z osobních sítí výzkumného týmu i prostřednictvím místních sportovních klubů. Na potenciální účastníky nebude vyvíjen žádný tlak. Účast je dobrovolná a jednotlivci mají právo odmítnout účast nebo odstoupit kdykoli bez udání důvodu, aniž by to ovlivnilo jejich vztah s výzkumníkem. Místní sportovní kluby budou kontaktovány prostřednictvím e-mailu a sociálních sítí. Účastníci obdrží informace o studiu prostřednictvím e-mailu a mohou kdykoli klást dotazy týkající se studie e-mailem nebo telefonicky. Studie bude znovu vysvětlena na začátku a informovaný souhlas bude poté nabídnut k podpisu. Informovaný souhlas bude shromažďován výzkumným týmem. Pro postupy specifické pro studium budou poskytnuty samostatné formuláře, které objasní, že studium spadá mimo standardní péči, takže nebude probíhat žádné účtování.

   ---

   ### METODIKA

   Jedná se o intervenční prospektivní zkříženou studii. Účastníci se budou získávat prostřednictvím známých a místních sportovních klubů. Všichni účastníci obdrží informace a dotazník a musí podepsat informovaný souhlas.

   Všichni účastníci absolvují před intenzivním cvičením test VO2-max pro výpočet aerobního a anaerobního prahu, včetně VO2 max. Před intenzivním cvičením bude provedena základní studie CMR v klidu s mapováním T1 a mapováním T2 (SA bazální a střední ventrikulární a HLA), funkčními měřeními (HLA, VLA, 3CH a SA pro obě komory), měřením stresu (vleže na zádech Cvičení-CMR) a kontrastní zobrazování k detekci fibrózy. Základní krevní testy (Na, K, Ca, Chl, Mg, Kreatinin, RBC + Hct, Hg, WBC, krevní destičky, High sens Troponin I a T, Kreatinkináza, Kreatinkináza-MB, NT-proBNP, CRP, Estrogen, Testosteron , Lpa, NT-pro ANP, albumin, dopamin, GDF-15, sérový B hydroxybutyrát, glukóza, laktát a analýza moči) budou provedeny k posouzení srdečních biomarkerů a stavu hydratace. Bude také proveden základní ultrazvuk srdce s výpočty komorové funkce a analýzou napětí.

   Účastníci poté podstoupí rozsáhlé cvičení v kontrolovaných podmínkách (teplota a vlhkost) ve výzkumné laboratoři, Rehabilitačním a zdravotním centru (ReGo) nemocnice Jessa. Všichni účastníci absolvují standardizovanou trasu pomocí nastavení ZWIFT, virtuálního vnitřního tréninkového nastavení. Trasa trvá tři hodiny a je individuálně upravena na základě anaerobního prahu s cílem udržet anaerobní cvičení po dobu 1,5–2,0 hodin. Během testu bude k dispozici cyklistický trenažér (Wahoo Kickr), na který si účastníci mohou připevnit vlastní jízdní kolo. Příjem potravy a tekutin bude standardizován. Srdeční frekvence a rovnováha hydratace budou sledovány před, během a po cvičení. Hladiny glukózy, laktátu a beta-hydroxybutyrátu v séru budou monitorovány před, během a po cvičení na vzorcích kapilární krve.

   Srdeční rytmus bude nepřetržitě monitorován před, během a po cvičení pomocí několika zařízení pro jejich porovnání a ověření v klinickém i domácím prostředí (zařízení: Fourth Frontier X2, Byteflies patch, Rooti Rx). Všechny přístroje mají označení CE, jsou velmi malé a nejsou zvenčí viditelné a byly používány v klinických situacích. Nastavení monitorování zabrání narušení každodenních činností.

   Účastníci provedou randomizovanou, dvojitě zaslepenou akci ZWIFT, jednou s příjmem ketonesteru a jednou s placebem (isokalorická kompozice triglyceridů se středně dlouhým řetězcem), oddělených intervalem 1–3 týdnů. Ketony a placebo budou podávány perorálně podle pevného schématu.

   Tři až šest hodin po cvičení podstoupí všichni účastníci ultrazvuk srdce, CMR vyšetření se stejnými sekvencemi jako základní studie, krevní testy a rozbor moči. Stejné testy se budou opakovat 24 hodin po základní hodnotě. Ultrazvukové vyšetření srdce provede zkušený kardiolog. Postprocessing CMR bude provádět dva zkušení kardiologové a monitorování rytmu bude posuzováno zkušeným kardiologem.

   Léčebné výkony bude provádět vyškolený ošetřující personál a lékaři podle obvyklých klinických postupů. Data monitorování rytmu budou analyzována anonymně pomocí softwaru poskytnutého společností.

   • RIZIKA A PŘÍNOSY

     • S intenzivním cvičením je spojeno minimální riziko. Ve vzácných případech může intenzivní námaha vyvolat arytmie. Předchozí studie ukázaly, že k náhlé smrti dochází asi v 1-2 případech na 100 000 sportovců za rok a 1 na 1 až 4 miliony hodin cvičení. Vyšetřovatelé se domnívají, že riziko pro naše účastníky bude nižší, protože před cvičením podstoupí vyšetření srdce a cvičení bude probíhat v kontrolovaném prostředí. Kontrolované prostředí pravděpodobně sníží pravděpodobnost závažných komplikací, protože potenciální problémy lze identifikovat a léčit včas.
     • Existuje malá šance, že testy mohou odhalit abnormality, které by jinak zůstaly nepovšimnuty a nepředstavovaly žádné příznaky ani nebezpečí. Taková zjištění mohou způsobit zbytečné obavy. Pokud k tomu dojde, budou vyšetřovatelé plně informovat účastníky o významu. Naopak mohou být identifikovány i potenciálně časné patologické nálezy bez příznaků, což umožňuje včasné posouzení a léčbu, což může potenciálně zabránit nebo zlepšit dlouhodobé výsledky.
     • Existuje velmi malé riziko alergické reakce na kontrast gadolinia.
   • ANALÝZA DAT

   Základní následné zpracování CMR bude provedeno na komerční pracovní stanici používané v běžných klinických podmínkách. Filmové zobrazování srdce bude segmentováno pomocí komerčně dostupného softwaru (NeoSOFT, USA). Všechna data studie budou pseudonymizována.

   Objemy levé komory (LV) a pravé komory (RV) budou uvedeny pro výpočet ejekční frakce, enddiastolického objemu, end-systolického objemu, srdečního indexu a srdeční hmoty. Tloušťka laterální stěny LK a septa bude měřena na SA a HLA snímcích. Stanoví se relaxační časy myokardu T1 a T2. Analýzy provedou dva nezávislí kardiologové s odbornými znalostmi v oblasti srdečního zobrazování, zaslepení ke všem datům studie.

   Srdeční ultrazvuk bude proveden a analyzován kardiologem

   Nezpracovaná EKG data budou zpřístupněna prostřednictvím softwaru poskytnutého příslušnými společnostmi (Byteflies, Fourth Frontier a Rooti) a vyhodnocena zkušeným kardiologem.

   Statistická analýza bude provedena pomocí IBM SPSS verze 27.0 (IBM SPSS Statistics for Windows, Chicago, IL, USA). K testování normální distribuce dat bude proveden Shapiro-Wilkův test (p < 0,05).