Badanie bezpieczeństwa skojarzonej chemioterapii u pacjentów z przerzutowymi guzami litymi lub gruczolakorakiem trzustki

Rak trzustki jest poważnym problemem zdrowotnym w Stanach Zjednoczonych i innych krajach rozwiniętych. Każdego roku w Stanach Zjednoczonych diagnozuje się około trzydziestu tysięcy przypadków gruczolakoraka zewnątrzwydzielniczej części trzustki. Większość z tych guzów jest nieoperacyjnych w momencie rozpoznania. Nieoperacyjny i przerzutowy rak trzustki jest często oporny na leczenie z odsetkiem odpowiedzi poniżej 10% i medianą czasu przeżycia poniżej sześciu miesięcy, co wiąże się z chemioterapią jednoskładnikową. Od lipca 2003 r. gemcytabina pozostaje standardową chemioterapią paliatywną u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem trzustki. Ten lek ma niewielką aktywność kliniczną. W randomizowanym, kontrolowanym badaniu III fazy, 126 pacjentów z zaawansowanym, objawowym rakiem trzustki zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej gemcytabinę w dawce 1000 mg/m2 pc. raz w tygodniu x 7, a następnie tydzień przerwy, a następnie co tydzień x 3 co 4 tygodnie lub fluorouracyl w dawce 600 mg/m2 pc. co tydzień. Pierwszorzędowym punktem końcowym była ocena odpowiedzi na korzyść kliniczną (CBR) uzyskana na podstawie złożonego bólu, stanu sprawności i masy ciała. CBR wystąpiło u 24% pacjentów leczonych gemcytabiną w porównaniu z 5% pacjentów leczonych 5-FU. Mediana czasu przeżycia wynosiła odpowiednio 5,65 i 4,41 miesiąca dla pacjentów leczonych gemcytabiną i 5-FU. Roczne przeżycie wyniosło 18% dla pacjentów leczonych gemcytabiną w porównaniu do 2% dla pacjentów leczonych 5-FU. Skuteczność gemcytabiny można poprawić, zmieniając standardowy schemat infuzji na ustaloną szybkość dawkowania. Gemcytabina wymaga wewnątrzkomórkowej fosforylacji w celu utworzenia aktywnych di- i trifosforanów, co zależy od dawki. W badaniu II fazy losowo przydzielono pacjentów do grupy otrzymującej gemcytabinę w dawce 2200 mg/m2 pc. w standardowym 30-minutowym wlewie lub gemcytabinę w dawce 1500 mg/m2 pc. ze stałą szybkością 10 mg/m2 pc./min co tydzień x 3 co 4 tygodnie. Wlew o ustalonej szybkości 10 mg/m2 pc./min był związany z wyższym odsetkiem odpowiedzi wynoszącym 16,6% wobec 2,7%, dłuższą medianą przeżycia 6,1 wobec 4,7 miesiąca oraz wyższym odsetkiem pacjentów, którzy przeżyli rok lub dłużej, 23% wobec 0% . Schemat infuzji o ustalonej szybkości był również związany ze znacznie wyższymi średnimi stężeniami trójfosforanu gemcytabiny w krążących obwodowo komórkach jednojądrzastych po każdym wlewie.