N2004-06: Irynotekan i winkrystyna z terapią 131I-MIBG w leczeniu opornego/nawracającego nerwiaka niedojrzałego wysokiego ryzyka

CHARAKTERYSTYKA CHOROBY:

Kryteria przyjęcia:

• Musi mieć rozpoznanie nerwiaka niedojrzałego poprzez weryfikację histologiczną i/lub wykazanie obecności komórek nowotworowych w szpiku kostnym ze zwiększonym stężeniem katecholamin w moczu

• Musi mieć nerwiaka niedojrzałego wysokiego ryzyka ORAZ spełniać co najmniej jedno z następujących kryteriów:

  • Nawracająca lub postępująca choroba w dowolnym momencie

    • Biopsja nie jest wymagana, nawet jeśli występuje częściowa odpowiedź na leczenie interwencyjne

  • Choroba oporna na leczenie (tj. mniej niż częściowa odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu, w tym co najmniej 4 cykle chemioterapii)

    • Biopsja nie jest wymagana
    • Jeśli pacjent nie miał wcześniej terapii mieloablacyjnej, preferowany będzie NANT-2001-02 (jod I 131 metajodobenzyloguanidyna [^131I-MIBG] + CEM)

  • Utrzymująca się choroba po przynajmniej częściowej odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu (tj. pacjent nadal ma chorobę resztkową w badaniu MIBG, CT/MRI lub badaniu szpiku kostnego)

    • Wymagana biopsja (w tym biopsja szpiku kostnego) co najmniej jednego resztkowego miejsca wykazującego żywotnego nerwiaka niedojrzałego
    • Jeśli pacjent nie miał wcześniej terapii mieloablacyjnej, preferowany będzie NANT-2001-02 (^131I-MIBG + CEM)
• Musi mieć dowód wychwytu MIBG do guza w ≥ 1 miejscu w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania i po jakiejkolwiek terapii interwencyjnej

• Musi mieć dostępny autologiczny produkt hematopoetycznych komórek macierzystych i musi być wolny od skażenia komórkami nowotworowymi (0 komórek nowotworowych / 1 000 000 komórek jądrzastych), kriokonserwowany i dostępny do ponownego wlewu po leczeniu ^131I-MIBG, jeśli immunocytologia została przeprowadzona na łodydze produkt komórkowy

  • Jeśli na produkcie z komórek macierzystych nie przeprowadzono immunocytologii, wówczas obustronne aspiraty i biopsje szpiku kostnego muszą być ujemne pod względem morfologicznym w ciągu 4 tygodni przed lub po pobraniu komórek macierzystych
  • Jeśli pacjent nie miał udokumentowanej choroby szpiku kostnego w momencie rozpoznania lub w jakimkolwiek momencie przed pobraniem komórek macierzystych krwi obwodowej (PBSC), kryteria obustronnej aspiracji/biopsji szpiku kostnego są uchylone

  • Minimalna dawka jest następująca:

    • Oczyszczone PBSC 2,0 x 10^6 żywotnych komórek CD34+/kg

      • Dozwolone są komórki oczyszczone immunomagnetycznie
    • Nieoczyszczony PBSC 2 x 10^6 komórek CD34+/kg (minimum jest takie samo dla PBSC od identycznego bliźniaka)

  • Dozwolone są komórki pochodzące od bliźniąt jednojajowych

    • Inne komórki allogeniczne są niedozwolone
  • Wyselekcjonowane komórki CD34+ są niedozwolone

CHARAKTERYSTYKA PACJENTA:

Kryteria przyjęcia:

• Stan sprawności Lansky'ego lub Karnofsky'ego ≥ 50%
• Oczekiwana długość życia ≥ 6 tygodni
• Hemoglobina ≥ 8 g/dl (dozwolona transfuzja)
• ANC ≥ 750/μl (brak hematopoetycznych czynników wzrostu w ciągu 7 dni od rozpoczęcia podawania chlorowodorku irynotekanu)
• Liczba płytek krwi ≥ 50 000/μl (niezależna od transfuzji, zdefiniowana jako brak transfuzji płytek krwi przez 2 tygodnie)

• Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min LUB dostosowane do wieku stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x normy, zgodnie z poniższymi kryteriami:

  • 0,8 mg/dl (≤ 5 lat)
  • 1,0 mg/dl (od 6 do 10 lat)
  • 1,2 mg/dl (od 11 do 15 lat)
  • 1,5 mg/dl (≥ 16 lat)
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x norma dla wieku
• ALT i AST < 3 x norma dla wieku
• Wszystkie kobiety po menarchii muszą mieć ujemny wynik beta-HCG
• Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym i mogący zajść w ciążę muszą stosować skuteczną antykoncepcję przez cały czas trwania badania
• Frakcja wyrzutowa ≥ 55% w badaniu echokardiograficznym lub radionuklidowym MUGA LUB frakcjonalne skrócenie ≥ 27% w badaniu echokardiograficznym
• Normalna czynność płuc
• Pacjenci z innymi trwającymi poważnymi problemami medycznymi muszą zostać zatwierdzeni przez kierownika badania przed rejestracją w badaniu

Kryteria wyłączenia:

• Ciąża lub karmienie piersią
• Duszność spoczynkowa, nietolerancja wysiłku, wysięk opłucnowy lub zapotrzebowanie na tlen
• Choroba dowolnego głównego układu narządów, która może zagrozić zdolności pacjenta do wytrzymania terapii
• Udokumentowana alergia na cefalosporyny III generacji
• Aktywna biegunka (zdefiniowana jako stopień ≥ 2 według CTCAE v3)

• Aktywna lub niekontrolowana infekcja, w tym C. difficile

  • Pacjenci poddawani przedłużonej terapii przeciwgrzybiczej kwalifikują się, jeśli podejrzewane zmiany radiologiczne są ujemne w posiewie i biopsji, a pacjent spełnia inne kryteria funkcji narządów
• Pacjenci i/lub rodziny, którzy fizycznie i psychicznie nie są w stanie współpracować z izolacją radiologiczną
• Masa ciała pacjenta, która wymagałaby przekroczenia maksymalnej całkowitej dopuszczalnej dawki ^131I-MIBG (zgodnie z wytycznymi instytucji)
• Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania

WCZEŚNIEJSZA TERAPIA RÓWNOCZESNA:

Kryteria przyjęcia:

• Przed włączeniem do badania pacjenci muszą w pełni wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii
• Co najmniej 3 tygodnie od wcześniejszej terapii mielosupresyjnej lub biologicznej

• Co najmniej 2 tygodnie od poprzedniej radioterapii

  • Radioterapii nie należy stosować w jedyne miejsce mierzalnej lub możliwej do oceny choroby
• Co najmniej 3 miesiące od wcześniejszej radioterapii dużym polem (tj. radioterapii czaszkowo-rdzeniowej, całkowitej radioterapii płuc lub radioterapii > 50% szpiku kostnego)

• Co najmniej 3 miesiące od wcześniejszego autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych

  • Musi spełniać odpowiednią funkcję szpiku kostnego po leczeniu mieloablacyjnym
• Co najmniej 7 dni od uprzedniego podania cytokin lub hematopoetycznych czynników wzrostu
• Wcześniejsza terapia chlorowodorkiem irynotekanu i winkrystyną była dozwolona pod warunkiem, że pacjent odzyskał odpowiednią czynność szpiku kostnego, jak określono w protokole

Kryteria wyłączenia:

• Poprzedni ^ 131I-MIBG
• Wcześniejsza radioterapia wiązkami zewnętrznymi wątroby lub nerek
• Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych

• Wcześniejsza radioterapia całego brzucha, napromieniowanie całego ciała lub radioterapia miejscowa obejmująca którekolwiek z poniższych:

  • 1200 cGy do ponad 33% obu nerek (pacjent musi mieć co najmniej jedną nerkę, która nie przekroczyła podanej dawki/objętości promieniowania)
  • 1800 cGy do ponad 30% wątroby i/lub 900 cGy do ponad 50% wątroby

• Inne jednoczesne chemioterapie przeciwnowotworowe lub środki immunomodulujące (w tym steroidy)

  • Steroidy mogą być stosowane w profilaktyce i leczeniu reakcji poprzetoczeniowych/infuzyjnych oraz w leczeniu obrzęków związanych ze zmianami OUN
• Równoczesna paliatywna radioterapia miejscowych bolesnych zmian
• Jednoczesny aprepitant (Emend)
• Jednoczesne przyjmowanie ketokonazolu lub ziela dziurawca
• Leki, które zakłócają wychwyt MIBG w ciągu tygodnia przed lub po terapii MIBG

• Jednoczesne leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy (np. fenobarbital, fenytoina lub karbamazepina)

  • Leki przeciwdrgawkowe nieindukujące enzymów (np. Keppra) mogą być dozwolone
• Jednoczesna hemodializa
• Wszelkie inne stosowane jednocześnie leki przeciwnowotworowe lub radioterapia