N2004-06: Irinotecan e vincristina con terapia 131I-MIBG per neuroblastoma ad alto rischio resistente/ricaduto

CARATTERISTICHE DELLA MALATTIA:

Criterio di inclusione:

• Deve avere una diagnosi di neuroblastoma mediante verifica istologica e/o dimostrazione di cellule tumorali nel midollo osseo con aumento delle catecolamine urinarie

• Deve avere un neuroblastoma ad alto rischio E soddisfare almeno uno dei seguenti criteri:

  • Malattia ricorrente o progressiva in qualsiasi momento

    • Biopsia non richiesta, anche se vi è una risposta parziale alla terapia interveniente

  • Malattia refrattaria (cioè meno di una risposta parziale alla terapia di prima linea, compreso un minimo di 4 cicli di chemioterapia)

    • Biopsia non richiesta
    • Se il paziente non ha avuto una precedente terapia mieloablativa, verrà data preferenza a NANT-2001-02 (iodio I 131 metaiodobenzilguanidina [^131I-MIBG] + CEM)

  • Malattia persistente dopo almeno una risposta parziale alla terapia di prima linea (cioè, il paziente ha ancora una malattia residua alla scansione MIBG, alla TAC/MRI o al midollo osseo)

    • Biopsia richiesta (biopsia del midollo osseo inclusa) di almeno un sito residuo che dimostri un neuroblastoma vitale
    • Se il paziente non ha avuto una precedente terapia mieloablativa, verrà data preferenza a NANT-2001-02 (^131I-MIBG + CEM)
• Deve avere evidenza di assorbimento di MIBG nel tumore in ≥ 1 sito entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio e successivamente a qualsiasi terapia interveniente

• Deve essere disponibile un prodotto di cellule staminali ematopoietiche autologhe e deve essere privo di contaminazione da cellule tumorali (0 cellule tumorali/1.000.000 di cellule nucleate), criopreservato e disponibile per la re-infusione dopo il trattamento con ^131I-MIBG, se l'immunocitologia è stata eseguita sullo stelo prodotto cellulare

  • Se l'immunocitologia non è stata eseguita sul prodotto di cellule staminali, gli aspirati e le biopsie midollari bilaterali devono essere risultati negativi per morfologia entro 4 settimane prima o dopo la raccolta delle cellule staminali
  • Se il paziente non presentava alcuna malattia del midollo osseo documentata alla diagnosi o in qualsiasi momento prima del prelievo di cellule staminali del sangue periferico (PBSC), i criteri per gli aspirati/biopsie bilaterali del midollo osseo non vengono applicati

  • La dose minima è la seguente:

    • Purged PBSC 2.0 x 10^6 cellule CD34+ vitali/kg

      • Sono consentite cellule purificate immunomagneticamente
    • PBSC non spurgato 2 x 10^6 cellule CD34+/kg (il minimo è lo stesso per PBSC da gemelli identici)

  • Sono consentite cellule di gemelli identici

    • Non sono ammesse altre cellule allogeniche
  • Le celle selezionate CD34+ non sono consentite

CARATTERISTICHE DEL PAZIENTE:

Criterio di inclusione:

• Performance status Lansky o Karnofsky ≥ 50%
• Aspettativa di vita ≥ 6 settimane
• Emoglobina ≥ 8 g/dL (trasfusione consentita)
• ANC ≥ 750/μL (nessun fattore di crescita ematopoietico entro 7 giorni dall'inizio dell'irinotecan cloridrato)
• Conta piastrinica ≥ 50.000/μL (indipendente dalla trasfusione, definita come nessuna trasfusione piastrinica per 2 settimane)

• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) o clearance della creatinina ≥ 60 mL/min OPPURE creatinina sierica aggiustata per l'età ≤ 1,5 x normale, secondo quanto segue:

  • 0,8 mg/dL (≤ 5 anni di età)
  • 1,0 mg/dL (da 6 a 10 anni)
  • 1,2 mg/dL (da 11 a 15 anni)
  • 1,5 mg/dL (≥ 16 anni di età)
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x normale per l'età
• ALT e AST <3 volte il normale per l'età
• Tutte le femmine dopo il menarca devono avere un beta-HCG negativo
• Gli uomini e le donne in età riproduttiva e potenzialmente fertili devono usare una contraccezione efficace per tutta la durata della partecipazione allo studio
• Frazione di eiezione ≥ 55% mediante ecocardiogramma o radionuclide MUGA OPPURE accorciamento frazionario ≥ 27% mediante ecocardiogramma
• Funzione polmonare normale
• I pazienti con altri gravi problemi medici in corso devono essere approvati dal presidente dello studio prima della registrazione allo studio

Criteri di esclusione:

• Gravidanza o allattamento
• Dispnea a riposo, intolleranza all'esercizio, versamento pleurico o richiesta di ossigeno
• Malattia di qualsiasi sistema di organi principali che comprometterebbe la capacità del paziente di resistere alla terapia
• Allergia documentata alle cefalosporine di terza generazione
• Diarrea attiva (definita come ≥ grado 2 per CTCAE v3)

• Infezione attiva o incontrollata, incluso C. difficile

  • I pazienti in terapia antimicotica prolungata sono idonei se sospette lesioni radiografiche sono negative alla coltura e alla biopsia e il paziente soddisfa altri criteri di funzionalità d'organo
• Pazienti e/o familiari che non sono fisicamente e psicologicamente in grado di collaborare con l'isolamento radioprotettivo
• Peso del paziente che richiederebbe il superamento di una dose totale massima consentita di ^131I-MIBG (secondo le linee guida istituzionali)
• Pazienti che, a parere dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio

TERAPIA CONCORRENTE PRECEDENTE:

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima dell'ingresso nello studio
• Almeno 3 settimane dalla precedente terapia mielosoppressiva o biologica

• Almeno 2 settimane dalla precedente radioterapia

  • La radioterapia non deve essere somministrata all'unico sito di malattia misurabile o valutabile
• Almeno 3 mesi dalla precedente radioterapia ad ampio campo (cioè, radioterapia craniospinale, radioterapia polmonare totale o radioterapia a > 50% dello spazio midollare)

• Almeno 3 mesi dal precedente trapianto di cellule staminali autologhe

  • Deve soddisfare un'adeguata funzionalità del midollo osseo dopo la terapia mieloablativa
• Almeno 7 giorni da precedenti citochine o fattori di crescita ematopoietici
• È consentita una precedente terapia con irinotecan cloridrato e vincristina, a condizione che il paziente abbia recuperato un'adeguata funzionalità del midollo osseo come specificato nel protocollo

Criteri di esclusione:

• Precedente ^ 131I-MIBG
• Precedente radioterapia esterna al fegato o ai reni
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche

• Precedente radioterapia dell'intero addome, irradiazione di tutto il corpo o radioterapia locale che includa uno dei seguenti:

  • 1.200 cGy a più del 33% di entrambi i reni (il paziente deve avere almeno un rene che non ha superato la dose/volume di radiazioni elencato)
  • 1.800 cGy a più del 30% del fegato e/o 900 cGy a più del 50% del fegato

• Altri chemioterapici antitumorali concomitanti o agenti immunomodulanti (compresi gli steroidi)

  • Gli steroidi possono essere utilizzati nella prevenzione e nel trattamento delle reazioni trasfusionali/infusionali e per il trattamento dell'edema associato a lesioni del SNC
• Radioterapia palliativa concomitante a lesioni dolorose localizzate
• aprepitant concomitante (Emend)
• Ketoconazolo concomitante o erba di San Giovanni
• Farmaci che interferiscono con l'assorbimento di MIBG durante la settimana prima o dopo la terapia con MIBG

• Anticonvulsivanti induttori enzimatici concomitanti (ad es. fenobarbital, fenitoina o carbamazepina)

  • Possono essere consentiti anticonvulsivanti non induttori enzimatici (ad es. Keppra).
• Emodialisi concomitante
• Qualsiasi altro agente antitumorale concomitante o radioterapia