N2004-06：伊立替康和长春新碱联合 131I-MIBG 治疗耐药/复发高危神经母细胞瘤

疾病特征：

纳入标准：

• 必须通过组织学验证和/或证实骨髓中的肿瘤细胞伴有尿儿茶酚胺升高来诊断神经母细胞瘤

• 必须患有高危神经母细胞瘤并且至少满足以下标准之一：

  • 任何时候复发或进行性疾病

    • 不需要活检，即使对干预治疗有部分反应

  • 难治性疾病（即对一线治疗的部分反应不足，包括至少 4 个疗程的化疗）

    • 不需要活检
    • 如果患者之前未接受过清髓性治疗，则优先选择 NANT-2001-02（碘 I 131 间碘苄基胍 [^131I-MIBG] + CEM）

  • 对一线治疗至少有部分反应后仍存在疾病（即，通过 MIBG 扫描、CT/MRI 扫描或骨髓，患者仍有残留疾病）

    • 需要对至少一个残留部位进行活检（包括骨髓活检），证明有活力的神经母细胞瘤
    • 如果患者之前没有接受过清髓性治疗，将优先考虑 NANT-2001-02 (^131I-MIBG + CEM)
• 必须有证据表明在进入研究前 4 周内和任何干预治疗后 ≥ 1 个部位的 MIBG 被肿瘤摄取

• 必须有可用的自体造血干细胞产品，并且必须无肿瘤细胞污染（0 个肿瘤细胞/1,000,000 个有核细胞），冷冻保存，并且在 ^131I-MIBG 治疗后可重新输注，如果已对干细胞进行免疫细胞学检查细胞产物

  • 如果未对干细胞产品进行免疫细胞学检查，则在干细胞采集前后 4 周内，双侧骨髓抽吸和活检的形态学必须呈阴性
  • 如果患者在诊断时或在采集外周血干细胞 (PBSC) 之前的任何时间没有记录到骨髓疾病，则可以免除双侧骨髓抽吸/活检的标准

  • 最低剂量如下：

    • 净化 PBSC 2.0 x 10^6 活 CD34+ 细胞/kg

      • 允许免疫磁性清除的细胞
    • 未清除的 PBSC 2 x 10^6 CD34+ 细胞/kg（来自同卵双胞胎的 PBSC 的最小值相同）

  • 来自同卵双胞胎的细胞是允许的

    • 不允许使用其他同种异体细胞
  • 不允许选择 CD34+ 细胞

患者特征：

纳入标准：

• Lansky 或 Karnofsky 表现状态 ≥ 50%
• 预期寿命≥6周
• 血红蛋白 ≥ 8 g/dL（允许输血）
• ANC≥750/μL（开始使用盐酸伊立替康后7天内无造血生长因子）
• 血小板计数 ≥ 50,000/μL（不依赖输血，定义为 2 周未输注血小板）

• 肾小球滤过率 (GFR) 或肌酐清除率 ≥ 60 mL/min 或年龄校正血清肌酐 ≤ 1.5 x 正常值，根据以下条件：

  • 0.8 毫克/分升（≤ 5 岁）
  • 1.0 毫克/分升（6 至 10 岁）
  • 1.2 毫克/分升（11 至 15 岁）
  • 1.5 毫克/分升（≥ 16 岁）
• 总胆红素≤ 1.5 x 正常年龄
• ALT 和 AST < 3 x 正常年龄
• 所有月经后女性的 β-HCG 必须为阴性
• 育龄和生育潜力的男性和女性必须在研究参与期间使用有效的避孕措施
• 超声心动图或放射性核素 MUGA 射血分数 ≥ 55% 或超声心动图缩短分数 ≥ 27%
• 肺功能正常
• 患有其他持续严重医疗问题的患者必须在研究注册前获得研究主席的批准

排除标准：

• 怀孕或哺乳
• 休息时呼吸困难、运动不耐受、胸腔积液或需氧量
• 任何主要器官系统的疾病都会损害患者承受治疗的能力
• 记录对第三代头孢菌素过敏
• 活动性腹泻（根据 CTCAE v3 定义为 ≥ 2 级）

• 活动性或不受控制的感染，包括艰难梭菌

  • 如果疑似影像学病变培养和活检阴性且患者符合其他器官功能标准，则长期接受抗真菌治疗的患者符合条件
• 身体和心理上无法配合辐射安全隔离的患者和/或家属
• 需要超过 ^131I-MIBG 最大总允许剂量的患者体重（根据机构指南）
• 研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求的患者

先前的同步治疗：

纳入标准：

• 在进入研究之前，患者必须完全从所有先前化学疗法、免疫疗法或放射疗法的急性毒性作用中恢复过来
• 自先前的骨髓抑制或生物治疗以来至少 3 周

• 自上次放射治疗后至少 2 周

  • 不应只对可测量或可评估疾病的部位进行放射治疗
• 自之前的大视野放射治疗（即颅脊髓放射治疗、全肺放射治疗或 > 50% 的骨髓空间放射治疗）后至少 3 个月

• 自上次自体干细胞移植后至少 3 个月

  • 必须满足足够的骨髓功能 postmyeloablative 治疗
• 自先前的细胞因子或造血生长因子以来至少 7 天
• 如果患者按照方案中的规定恢复到足够的骨髓功能，则允许之前使用盐酸伊立替康和长春新碱进行治疗

排除标准：

• 先于 ^131I-MIBG
• 先前对肝脏或肾脏进行外部束放射治疗
• 先前的同种异体干细胞移植

• 先前的全腹部放疗、全身放疗或局部放疗，包括以下任何一项：

  • 1,200 cGy 超过 33% 的两个肾脏（患者必须至少有一个肾脏没有超过列出的辐射剂量/体积）
  • 1,800 cGy 至超过 30% 的肝脏和/或 900 cGy 至超过 50% 的肝脏

• 其他同时进行的癌症化疗或免疫调节剂（包括类固醇）

  • 类固醇可用于预防和治疗输血/输液反应以及治疗与中枢神经系统病变相关的水肿
• 局部疼痛性病灶的同步姑息性放疗
• 并发阿瑞匹坦（Emend）
• 同时使用酮康唑或圣约翰草
• 在 MIBG 治疗之前或之后的一周内干扰 MIBG 摄取的药物

• 同时使用酶诱导抗惊厥药（例如苯巴比妥、苯妥英或卡马西平）

  • 可以允许使用非酶诱导的抗惊厥药（例如 Keppra）
• 同步血液透析
• 任何其他并发的抗癌药物或放射治疗