N2004-06: Irinotecan und Vincristin mit 131I-MIBG-Therapie bei resistentem/rezidiviertem Hochrisiko-Neuroblastom

KRANKHEITSMERKMALE:

Einschlusskriterien:

• Muss eine Diagnose eines Neuroblastoms durch histologische Überprüfung und / oder Nachweis von Tumorzellen im Knochenmark mit erhöhten Katecholaminen im Urin haben

• Muss Hochrisiko-Neuroblastom haben UND mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  • Wiederkehrende oder fortschreitende Erkrankung zu jeder Zeit

    • Eine Biopsie ist nicht erforderlich, auch wenn ein teilweises Ansprechen auf eine intervenierende Therapie vorliegt

  • Refraktäre Erkrankung (d. h. weniger als teilweises Ansprechen auf eine Erstlinientherapie, einschließlich mindestens 4 Chemotherapiezyklen)

    • Biopsie nicht erforderlich
    • Wenn der Patient zuvor keine myeloablative Therapie erhalten hat, wird NANT-2001-02 (Iod I 131 Metaiodobenzylguanidin [^131I-MIBG] + CEM) bevorzugt

  • Anhaltende Erkrankung nach zumindest teilweisem Ansprechen auf die Erstlinientherapie (d. h. Patient hat noch Resterkrankung durch MIBG-Scan, CT/MRT-Scan oder Knochenmark)

    • Biopsie erforderlich (einschließlich Knochenmarkbiopsie) von mindestens einer verbleibenden Stelle, die ein lebensfähiges Neuroblastom nachweist
    • Wenn der Patient zuvor keine myeloablative Therapie erhalten hat, wird NANT-2001-02 (^131I-MIBG + CEM) bevorzugt
• Muss Nachweis einer MIBG-Aufnahme in den Tumor an ≥ 1 Stelle innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn und nach jeder dazwischenliegenden Therapie haben

• Muss über ein autologes hämatopoetisches Stammzellprodukt verfügen und es muss frei von Tumorzellkontamination sein (0 Tumorzellen / 1.000.000 kernhaltige Zellen), kryokonserviert und für eine Reinfusion nach ^ 131I-MIBG-Behandlung verfügbar sein, wenn eine Immunzytologie am Stamm durchgeführt wurde Zellprodukt

  • Wenn an dem Stammzellprodukt keine Immunzytologie durchgeführt wurde, müssen bilaterale Knochenmarkpunktionen und -biopsien innerhalb von 4 Wochen vor oder nach der Stammzellentnahme morphologisch negativ gewesen sein
  • Wenn der Patient bei der Diagnose oder zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Entnahme peripherer Blutstammzellen (PBSC) keine dokumentierte Knochenmarkerkrankung hatte, entfällt das Kriterium für bilaterale Knochenmarksaspirate/-biopsien

  • Die Mindestdosis beträgt:

    • Gereinigtes PBSC 2,0 x 10^6 lebensfähige CD34+-Zellen/kg

      • Immunmagnetisch gereinigte Zellen sind zulässig
    • Ungespülte PBSC 2 x 10^6 CD34+ Zellen/kg (Minimum ist dasselbe für PBSC von eineiigen Zwillingen)

  • Zellen von eineiigen Zwillingen sind erlaubt

    • Andere allogene Zellen sind nicht erlaubt
  • CD34+ selektierte Zellen sind nicht erlaubt

PATIENTENMERKMALE:

Einschlusskriterien:

• Lansky- oder Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 50 %
• Lebenserwartung ≥ 6 Wochen
• Hämoglobin ≥ 8 g/dl (Transfusion erlaubt)
• ANC ≥ 750/μl (keine hämatopoetischen Wachstumsfaktoren innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Irinotecanhydrochlorid)
• Thrombozytenzahl ≥ 50.000/μl (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusion für 2 Wochen)

• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min ODER altersangepasstes Serum-Kreatinin ≤ 1,5-fach normal, gemäß Folgendem:

  • 0,8 mg/dL (≤ 5 Jahre alt)
  • 1,0 mg/dL (6 bis 10 Jahre alt)
  • 1,2 mg/dl (11 bis 15 Jahre)
  • 1,5 mg/dl (≥ 16 Jahre)
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x altersüblich
• ALT und AST < 3 x altersüblich
• Alle Frauen nach der Menarche müssen ein negatives Beta-HCG haben
• Männer und Frauen im gebärfähigen Alter und im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer der Studienteilnahme eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden
• Ejektionsfraktion ≥ 55 % per Echokardiogramm oder Radionuklid MUGA ODER fraktionelle Verkürzung ≥ 27 % per Echokardiogramm
• Normale Lungenfunktion
• Patienten mit anderen anhaltenden schwerwiegenden medizinischen Problemen müssen vor der Studienregistrierung vom Studienleiter genehmigt werden

Ausschlusskriterien:

• Schwangerschaft oder Stillzeit
• Ruhedyspnoe, Belastungsintoleranz, Pleuraerguss oder Sauerstoffbedarf
• Erkrankung eines wichtigen Organsystems, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, einer Therapie standzuhalten
• Dokumentierte Allergie gegen Cephalosporine der dritten Generation
• Aktiver Durchfall (definiert als ≥ Grad 2 gemäß CTCAE v3)

• Aktive oder unkontrollierte Infektion, einschließlich C. difficile

  • Patienten unter längerer antimykotischer Therapie sind geeignet, wenn der Verdacht auf radiologische Läsionen in Kultur und Biopsie negativ ist und der Patient andere Organfunktionskriterien erfüllt
• Patienten und/oder Familien, die physisch und psychisch nicht in der Lage sind, mit der Strahlenschutzisolierung zusammenzuarbeiten
• Patientengewicht, das eine Überschreitung einer maximal zulässigen Gesamtdosis von ^131I-MIBG erfordern würde (gemäß institutionellen Richtlinien)
• Patienten, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen

VORHERIGE GLEICHZEITIGE THERAPIE:

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen sich vor Studieneintritt vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben
• Mindestens 3 Wochen seit vorheriger myelosuppressiver oder biologischer Therapie

• Mindestens 2 Wochen seit vorheriger Strahlentherapie

  • Eine Strahlentherapie sollte nicht am einzigen Ort einer messbaren oder auswertbaren Erkrankung durchgeführt werden
• Mindestens 3 Monate seit vorheriger Großfeld-Strahlentherapie (d. h. kraniospinale Strahlentherapie, totale Lungenstrahlentherapie oder Strahlentherapie auf > 50 % des Markraums)

• Mindestens 3 Monate seit vorheriger autologer Stammzelltransplantation

  • Muss eine angemessene Knochenmarkfunktion nach einer postmyeloablativen Therapie erfüllen
• Mindestens 7 Tage seit früheren Zytokinen oder hämatopoetischen Wachstumsfaktoren
• Eine frühere Therapie mit Irinotecanhydrochlorid und Vincristin ist zulässig, sofern sich der Patient zu einer angemessenen Knochenmarkfunktion erholt hat, wie im Protokoll angegeben

Ausschlusskriterien:

• Vor ^131I-MIBG
• Vorherige externe Strahlentherapie der Leber oder Nieren
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation

• Vorherige Bestrahlung des ganzen Abdomens, Ganzkörperbestrahlung oder lokale Bestrahlung, die eine der folgenden Maßnahmen umfasst:

  • 1.200 cGy auf mehr als 33 % beider Nieren (der Patient muss mindestens eine Niere haben, die die aufgeführte Dosis/Strahlungsmenge nicht überschritten hat)
  • 1.800 cGy auf mehr als 30 % der Leber und/oder 900 cGy auf mehr als 50 % der Leber

• Andere gleichzeitige Krebs-Chemotherapie oder immunmodulierende Mittel (einschließlich Steroide)

  • Steroide können zur Vorbeugung und Behandlung von Transfusions-/Infusionsreaktionen und zur Behandlung von Ödemen im Zusammenhang mit ZNS-Läsionen verwendet werden
• Gleichzeitige palliative Strahlentherapie bei lokalisierten schmerzhaften Läsionen
• Gleichzeitiges Aprepitant (Emend)
• Gleichzeitig Ketoconazol oder Johanniskraut
• Medikamente, die die MIBG-Aufnahme während der Woche vor oder nach der MIBG-Therapie beeinträchtigen

• Gleichzeitig enzyminduzierende Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital, Phenytoin oder Carbamazepin)

  • Nicht enzyminduzierende Antikonvulsiva (z. B. Keppra) können erlaubt sein
• Gleichzeitige Hämodialyse
• Alle anderen gleichzeitigen Antikrebsmittel oder Strahlentherapie