Dodaj energii dzięki odżywianiu, ćwiczeniom i utracie wagi (RENEW)

CELE SZCZEGÓŁOWE Pierwszym celem szczegółowym jest zbadanie mechanizmów patogenezy ciężkiej otyłości.

Otyłość jest heterogennym i złożonym zaburzeniem metabolicznym. Patogeneza otyłości pozostaje niejasna i nie jest jasne, dlaczego niektóre osoby są podatne na ciężką otyłość. Nie jest również jasne, dlaczego istnieją różnice etniczne i rasowe w przypadku ciężkiej otyłości. Wielu naukowców postuluje, że metaboliczne podatności na otyłość można zidentyfikować u osób poważnie otyłych. Pierwszy cel szczegółowy polega na zbadaniu patogenezy ciężkiej otyłości za pomocą trzech protokołów badawczych zastosowanych w tej samej kohorcie uczestników badania.

1. wydatek energetyczny. Niektóre wcześniejsze badania wskazują na niższe wskaźniki spoczynkowego wydatku energetycznego (REE) u Afroamerykanów, co stwarza ryzyko metaboliczne dla przyrostu masy ciała i odporności na utratę wagi. Inne niedawne prace podkreślają ważną rolę termogenezy aktywności niezwiązanej z wysiłkiem fizycznym (NEAT) w patogenezie otyłości. Istnieją ograniczone dane dotyczące wydatku energetycznego w ciężkiej otyłości. U 120 poważnie otyłych dorosłych (50% klasy II i 50% klasy III; z 50% udziałem Afroamerykanów) wydatek energetyczny zostanie zbadany na początku badania i po 6 miesiącach interwencji. Do pomiaru całkowitego dziennego wydatku energetycznego (TEE) zostanie wykorzystana metoda podwójnie oznakowanej wody. Do pomiaru spoczynkowej przemiany materii (RMR) zostanie wykorzystana kalorymetria pośrednia. Aktywność fizyczna będzie mierzona za pomocą lekkich, przenośnych monitorów. NEAT zostanie obliczony na podstawie tych pomiarów. Porównania zostaną przeprowadzone między grupami z otyłością klasy II i III z dalszą analizą wpływu pochodzenia etnicznego. Wyniki te zostaną porównane z danymi uzyskanymi u szczupłych osobników z grupy kontrolnej. Efekt interwencji zostanie zbadany. Ta kohorta będzie miała 1 rok intensywnej behawioralnej interwencji odchudzającej. Połowa ochotników zostanie losowo przydzielona do grupy połączonej diety i ćwiczeń fizycznych (DE), a pozostali zostaną losowo przydzieleni do grupy interwencji dietetycznej tylko przez pierwsze 6 miesięcy, dodając element ćwiczeń po 6 miesiącach (DE-DELAY).
2. upośledzona zdolność utleniania tłuszczów. U tych uczestników kropla krwi zostanie pobrana na początku badania i po 6 miesiącach w celu uzyskania niedrogiego, wysokowydajnego, ale bardzo szczegółowego profilu tandemowej spektroskopii mas poziomów acylokarnityn w osoczu. Podwyższony poziom będzie oznaczał zaburzenia utleniania kwasów tłuszczowych, a selektywny wzrost określonych rodzajów acylokarnityny będzie oznaczał określone enzymatyczne loci upośledzenia. Cel ten wywodzi się z szybkiego postępu w dwóch równoległych dziedzinach badań metabolicznych. Jednym z nich jest dziedzina „wrodzonych wad metabolizmu”, dziedzina ogólnie stosowana do noworodków i dzieci. W tej dziedzinie nastąpił gwałtowny wzrost w ciągu ostatniej dekady w rozpoznawaniu i określaniu wrodzonych błędów utleniania kwasów tłuszczowych. Profilowanie poziomów acylokarnityny w osoczu jest standardowym podejściem diagnostycznym. W badaniach nad otyłością zebrano solidne dane w tym samym okresie, w którym jednym z kluczowych upośledzeń metabolicznych jest dysfunkcja mitochondriów i zmniejszona zdolność utleniania kwasów tłuszczowych w mięśniach szkieletowych. Odnotowano różnice rasowe w zdolności oksydacyjnej mięśni, z niższymi wartościami zdolności oksydacyjnej u kobiet AA, cechami postulowanymi jako metaboliczny czynnik ryzyka otyłości. Proponujemy interakcję tych dwóch linii badawczych, badając przydatność tandemowej spektroskopii masowej do badań przesiewowych acylokarnityn w osoczu jako nieinwazyjnej sondy zaburzeń metabolicznych u osób z ciężką otyłością.
3. oporność na leptynę. Trzeci protokół, który należy zastosować w tej grupie poważnie otyłych, dotyczy nowej koncepcji oporności na leptynę. Dziesięć lat temu odkrycie leptyny miało kluczowe znaczenie dla odnowienia naukowego zainteresowania otyłością. Leptyna moduluje apetyt i wydatek energetyczny, dwa podstawowe procesy regulujące wagę. Jednak leczenie otyłości leptyną nie spełniło oczekiwań. Zostało to przypisane „oporności na leptynę”. Protokół ten zbada rolę białek oddziałujących z leptyną w surowicy (SLIP), które wiążą leptynę jako czynnik przyczyniający się do oporności na leptynę. Ta linia podstawowych badań naukowych wskazuje, że jednym z SLIP jest białko C-reaktywne (CRP), co sugeruje, że zapalenie o niskim stopniu złośliwości, metaboliczne powikłanie otyłości związane z ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych (CVD), może również przyczyniać się do patogenezy otyłości . W tych trzech protokołach występują wspólne motywy, które tworzą Cel Szczegółowy 1. Każdy dotyczy aspektu regulacji wydatku energetycznego i utleniania tłuszczu. Każdy z nich może potencjalnie zidentyfikować nowe biomarkery. Każdy projekt wykorzystuje najnowocześniejsze procedury analityczne, ale wykorzystuje tylko minimalnie inwazyjne pobieranie próbek. Na koniec każdy z nich zostanie przeprowadzony w pełnej kohorcie badawczej fazy 1, na początku iw trakcie interwencji, porównując efekty metaboliczne DE z DE-DELAY. Chociaż aktywność fizyczna może być ważniejsza dla utrzymania utraty wagi niż indukcja utraty wagi, stwierdzono, że zwiększa ona zdolność utleniania tłuszczu bardziej niż utrata masy ciała spowodowana dietą. Z tej ostatniej perspektywy jesteśmy zainteresowani porównaniami DE i DE-DELAY po 6 miesiącach przy użyciu tych parametrów metabolicznych.

Drugim celem szczegółowym jest opracowanie skutecznej interwencji dla osób poważnie otyłych.

Aksjomatem współczesnego podejścia do leczenia otyłości jest to, że przy niewielkiej utracie masy ciała uzyskuje się istotne klinicznie korzyści. Zasada ta leży u podstaw uzgodnionych zaleceń dotyczących docelowej utraty wagi od 5 do 10% dla osób z nadwagą i otyłością. Drugim celem szczegółowym jest wdrożenie behawioralnej interwencji dietetycznej i aktywności fizycznej oraz ocena, czy prowadzi to do osiągnięcia docelowej utraty masy ciała w ciągu 1 roku wynoszącej ≥ 7% u otyłych uczestników badania klasy II i III. 120 osób dorosłych, jak opisano powyżej, będzie miało interwencję trwającą 1 rok. Interwencja mająca na celu zwiększenie aktywności fizycznej u osób ze znaczną otyłością może być szczególnie trudna. Być może jest to łatwiejsze po okresie odchudzania. Ocena stopnia zaawansowania diety i aktywności fizycznej (DE kontra DEDELAY) pozwoli to zbadać.

Trzecim celem szczegółowym jest ocena wpływu interwencji na niekorzystne zagrożenia dla zdrowia.

Medycznym uzasadnieniem odchudzania i aktywności fizycznej jest poprawa stanu zdrowia i złagodzenie negatywnych skutków otyłości. Trzecim celem szczegółowym jest ocena wpływu interwencji na kohortę fazy 1. Panel wystandaryzowanych pomiarów klinicznych, testów laboratoryjnych i narzędzi samoopisowych zostanie przeprowadzony na początku badania, po 6 miesiącach i 1 roku. Zbadamy: 1) tradycyjne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego (np. nadciśnienie, dyslipidemia, glukoza i insulina wraz z innymi pomiarami endokrynologicznymi); 2) markery stanu zapalnego, adipokiny i cytokiny; 3) skład ciała i regionalne rozmieszczenie tkanki tłuszczowej; 4) stan funkcjonalny (przejście korytarzem na czas 400 metrów); 5) subkliniczna choroba naczyniowa (prędkość fali tętna i ultrasonografia tętnicy szyjnej); 7) wywiad zdrowotny i stosowanie leków; oraz 8) wskaźniki demograficzne, czynniki społeczne i sąsiedzkie, jakość życia, wpływ otyłości oraz samoocena obrazu ciała i dyskryminacja. Jedna linia dociekań dotyczy roli cech wyjściowych w wyjaśnianiu heterogeniczności między osobami w niekorzystnych skutkach ciężkiej otyłości. Drugi kierunek badań polega na ocenie wpływu interwencji na zmianę tych parametrów.