Rigenerati con l'alimentazione, l'esercizio fisico e la perdita di peso (RENEW)

OBIETTIVI SPECIFICI Il primo obiettivo specifico è quello di esaminare i meccanismi alla base della patogenesi dell'obesità grave.

L'obesità è una malattia metabolica eterogenea e complessa. La patogenesi dell'obesità rimane oscura e non è chiaro il motivo per cui alcuni individui sono inclini all'obesità grave. Inoltre, non è chiaro il motivo per cui esistono differenze etniche e razziali per l'obesità grave. Molti scienziati ipotizzano che le vulnerabilità metaboliche per l'obesità possano essere identificate nelle persone gravemente obese. Il primo obiettivo specifico esamina la patogenesi dell'obesità grave con tre protocolli di ricerca applicati all'interno della stessa coorte di partecipanti alla ricerca.

1. dispendio energetico. Alcuni studi precedenti indicano tassi più bassi di dispendio energetico a riposo (REE) negli afroamericani, ponendo un rischio metabolico per l'aumento di peso e la resistenza alla perdita di peso. Un altro lavoro recente evidenzia un ruolo importante per la termogenesi dell'attività non fisica (NEAT) nella patogenesi dell'obesità. Ci sono dati limitati che affrontano il dispendio energetico nell'obesità grave. In 120 adulti gravemente obesi (50% di classe II e 50% di classe III; con il 50% di partecipazione afroamericana), il dispendio energetico sarà studiato al basale e dopo 6 mesi di intervento. Il metodo dell'acqua a doppia etichetta verrà utilizzato per misurare il dispendio energetico giornaliero totale (TEE). La calorimetria indiretta sarà utilizzata per misurare il tasso metabolico a riposo (RMR). L'attività fisica sarà misurata utilizzando monitor leggeri e indossabili. Il NEAT verrà calcolato utilizzando queste misurazioni. I confronti saranno tra i gruppi con obesità di Classe II e III con ulteriori analisi per gli effetti dell'etnia. Questi risultati saranno confrontati con i dati ottenuti in soggetti di controllo magri. Verrà esaminato l'effetto dell'intervento. Questa coorte avrà un intervento di perdita di peso comportamentale intensivo di 1 anno. La metà dei volontari sarà randomizzata a un intervento combinato di dieta ed esercizio fisico (DE) e gli altri saranno randomizzati a un intervento dietetico solo per i primi 6 mesi, aggiungendo la componente di esercizio a 6 mesi (DE-DELAY).
2. ridotta capacità di ossidazione dei grassi. In questi partecipanti, una goccia di sangue sarà ottenuta al basale e 6 mesi, per un profilo di spettroscopia di massa tandem a basso costo, ad alto rendimento, ma altamente dettagliato dei livelli plasmatici di acilcarnitine. Livelli elevati indicheranno disordini dell'ossidazione degli acidi grassi e un aumento selettivo di specifiche specie di acilcarnitina indicheranno particolari loci enzimatici di compromissione. Questo obiettivo deriva dai rapidi recenti progressi in due campi paralleli di indagine metabolica. Uno di questi è il campo degli "errori congeniti del metabolismo", campo generalmente applicato a neonati e bambini. In questo campo c'è stato un rapido aumento durante l'ultimo decennio nel riconoscere e delineare gli errori congeniti dell'ossidazione degli acidi grassi. Il profilo dei livelli plasmatici delle specie di acilcarnitina è un approccio diagnostico standard. Nella ricerca sull'obesità, è stata sviluppata una vasta mole di dati durante lo stesso intervallo in cui uno dei principali problemi metabolici è la disfunzione mitocondriale e la ridotta capacità di ossidazione degli acidi grassi nel muscolo scheletrico. Sono state riportate differenze razziali nella capacità ossidativa muscolare, con valori più bassi per la capacità ossidativa nelle donne AA, caratteristiche postulate come fattore di rischio metabolico per l'obesità. Proponiamo l'interazione di queste due linee di indagine, esplorando l'utilità dello screening con spettroscopia di massa in tandem per le acilcarnitine plasmatiche come sonda non invasiva dei disturbi metabolici nei soggetti gravemente obesi.
3. resistenza alla leptina. Il terzo protocollo da utilizzare in questo gruppo di persone gravemente obese riguarda un nuovo concetto di resistenza alla leptina. Un decennio fa, la scoperta della leptina è stata fondamentale per rinnovare l'interesse scientifico per l'obesità. La leptina modula l'appetito e il dispendio energetico, due processi fondamentali per la regolazione del peso. Tuttavia, il trattamento dell'obesità con leptina non è riuscito a soddisfare le aspettative. Questo è stato attribuito alla "resistenza alla leptina". Questo protocollo esaminerà il ruolo delle proteine ​​interagenti con leptina sierica (SLIP) che legano la leptina come fattore che contribuisce alla resistenza alla leptina. Questa linea di ricerca scientifica di base indica che uno degli SLIP è la proteina C-reattiva (CRP), il che suggerisce che anche l'infiammazione di basso grado, una complicazione metabolica dell'obesità correlata al rischio di malattie cardiovascolari (CVD), può contribuire alla patogenesi dell'obesità . Ci sono temi comuni in questi tre protocolli che formano l'obiettivo specifico 1. Ciascuno affronta un aspetto della regolazione del dispendio energetico e dell'ossidazione dei grassi. Ognuno ha il potenziale per identificare nuovi biomarcatori. Ogni progetto impiega procedure analitiche all'avanguardia, ma utilizza solo raccolte di campioni minimamente invasive. Infine, ciascuno sarà condotto nell'intera coorte di ricerca della Fase 1, al basale e durante l'intervento, confrontando gli effetti metabolici di DE rispetto a DE-DELAY. Sebbene l'attività fisica possa essere più importante per il mantenimento della perdita di peso rispetto all'induzione della perdita di peso, è stato riscontrato che aumenta la capacità di ossidazione dei grassi più della perdita di peso indotta dalla dieta. È da quest'ultima prospettiva che siamo interessati ai confronti di DE e DE-DELAY a 6 mesi utilizzando questi parametri metabolici.

Il 2° obiettivo specifico è quello di sviluppare un intervento efficace per le persone gravemente obese.

Un'assioma negli approcci contemporanei al trattamento dell'obesità è che si ottengono benefici clinicamente significativi con una modesta perdita di peso. Questo principio è alla base delle raccomandazioni di consenso per un obiettivo di perdita di peso dal 5 al 10% per gli individui in sovrappeso e obesi. Il secondo obiettivo specifico è implementare un intervento dietetico comportamentale e di attività fisica e valutare se questo raggiunge una perdita di peso target a 1 anno di ≥ 7% nei partecipanti alla ricerca obesi di Classe II e Classe III. 120 adulti, come descritto sopra, avranno un intervento di 1 anno. L'intervento per aumentare l'attività fisica nelle persone gravemente obese può essere particolarmente impegnativo. Forse questo è più facile dopo un periodo di perdita di peso. La stadiazione della dieta e dell'attività fisica (DE contro DEDELAY) esaminerà questo aspetto.

Il terzo obiettivo specifico è valutare l'effetto dell'intervento sui rischi avversi per la salute.

Il razionale medico per la perdita di peso e l'attività fisica è migliorare la salute e migliorare gli effetti avversi dell'obesità. Il 3° obiettivo specifico è valutare l'impatto dell'intervento nella coorte della Fase 1. Verrà eseguito un pannello di misurazioni cliniche standardizzate, test di laboratorio e strumenti di autovalutazione al basale, 6 mesi e 1 anno. Esamineremo: 1) i tradizionali fattori di rischio cardiovascolare (es. ipertensione, dislipidemia, glucosio e insulina, insieme ad altre misurazioni endocrine); 2) marcatori di infiammazione, adipochine e citochine; 3) composizione corporea e distribuzione regionale del tessuto adiposo; 4) stato funzionale (corridoio di 400 metri cronometrato); 5) malattia vascolare subclinica (velocità dell'onda del polso ed ecografia carotidea); 7) anamnesi e uso di farmaci; e 8) indici demografici, fattori sociali e di vicinato, qualità della vita, impatto dell'obesità e auto-percezione dell'immagine corporea e della discriminazione. Una linea di indagine riguarda il ruolo delle caratteristiche di base nel tenere conto dell'eterogeneità tra gli individui negli effetti avversi dell'obesità grave. La seconda linea di indagine è valutare l'impatto dell'intervento per modificare questi parametri.