Modulacja bólu w reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS) – wpływ adalimumabu (PARADE)

Tło

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) charakteryzuje się stanem zapalnym stawów powodującym ból obwodowy, jednak związek między patologią obwodową a natężeniem bólu jest słaby. Istnieją istotne dowody na to, że w RZS rozregulowane są również mechanizmy modulacji bólu. Na przykład uogólniona częstość bólu jest wyższa w RZS niż w normalnej populacji, około 15% w porównaniu do 3%. Wcześniejsze dane z naszej grupy pokazują zmieniony wzorzec modulacji bólu w ustalonym RZS w porównaniu z wczesnym RZS i grupą kontrolną (Keystone 2004).

Istnieje kilka metod leczenia RZS ukierunkowanych na łagodzenie objawów (NLPZ), jak również modyfikację choroby (DMARDs i leki biologiczne). Jednym z uznanych leków biologicznych jest czynnik blokujący czynnik martwicy nowotworów (TNF), adalimumab, który okazał się skuteczny w zmniejszaniu aktywności choroby i opóźnianiu niszczenia stawów w RZS (Keystone 2004, Weinblatt 2006). Ponadto adalimumab okazał się skuteczny w zmniejszaniu zmęczenia w RZS (Yount 2007)

Mechanizmy bólu w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Ból w RZS był tradycyjnie uważany za ból nocyceptywny, spowodowany obwodowym zapaleniem stawów (artretyzm). Jednakże, chociaż dotknięte stawy są zwykle objęte stanem zapalnym i obrzękiem, patologia obwodowa nie może w pełni wyjaśnić ilości bólu odczuwanego przez pacjenta (Thompson 1997). Mechanizmy ośrodkowego układu nerwowego (OUN) są zaangażowane w doświadczanie bólu przez pacjentów z RZS i wcześniej byliśmy w stanie wykazać uogólniony wzrost wrażliwości na ból u pacjentów z RZS (Leffler 2002). Znaczenie zmian w ośrodkowym układzie nerwowym w endogennej modulacji bólu (tj. torowaniu, ośrodkowej sensytyzacji/odhamowaniu) jest dodatkowo podkreślone przez wysoką współchorobowość między RZS a uogólnionymi zespołami bólowymi, takimi jak fibromialgia (FM) (Neumann i Buskila 2003), gdzie określone dysfunkcje udokumentowano endogenną modulację bólu. Wyraźna współchorobowość pomiędzy FM a reumatycznymi chorobami zapalnymi oraz fakt, że u pacjentów z długim (> 5 lat), ale nie krótkim (< 1 roku) czasem trwania RZS obserwowano uogólniony wzrost wrażliwości na ból (Leffler 2002) sugerują że zaburzenia modulacji bólu mogą mieć również znaczenie dla odczuwania bólu u wielu pacjentów z RZS. Endogenne mechanizmy hamowania bólu są fizjologicznie ściśle związane z aktywnością autonomicznego układu nerwowego. U pacjentów z RZS (Evrengul 2004, Goldstein 2007) i pacjentów z FM (Cohen 2001) odnotowano ten sam typ dysfunkcji autonomicznego układu nerwowego (tj. podstawową nadaktywność i hiporeaktywność układu współczulnego).

Oprócz regulacji bólu, ostatnie badania koncentrowały się na udziale napięcia autonomicznego również w ogólnoustrojowych odpowiedziach zapalnych. Głównym przełomem było scharakteryzowanie cholinergicznego szlaku przeciwzapalnego. Działanie eferentne w nerwie błędnym prowadzi do ogólnoustrojowego uwalniania acetylocholiny (ACh). Specyficzne wiązanie się z alfa 7 nikotynowymi receptorami ACh na makrofagach tkankowych skutecznie hamuje uwalnianie substancji prozapalnych, takich jak TNF, IL-1, IL-6 i IL-8 (Tracey 2002). Ten szlak odruchów zapalnych jest szybki, zlokalizowany i zintegrowany, w przeciwieństwie do dobrze zdefiniowanej humoralnej regulacji stanu zapalnego. Dysfunkcja autonomicznej regulacji ze względnym zmniejszeniem napięcia nerwu błędnego jest cechą RZS i udowodniono, że koreluje z ogólnoustrojowymi poziomami cytokin zapalnych (Goldstein 2007). Kilka odkryć wskazuje na znaczenie interakcji między autonomiczną regulacją bólu a neuronalnymi szlakami przeciwzapalnymi. Reakcje ucieczki lub walki aktywowane przez ból mogą powodować wzrost adrenaliny i norepinefryny, które mogą hamować aktywację makrofagów i regulować wydzielanie TNF (Tracey 2002). Ponadto wykazano zmniejszenie cytokin przeciwzapalnych (IL-4 i IL-10) (Uceyler 2006) oraz wzrost cytokin prozapalnych (TNF, IL-1, IL6, IL-8) w zespołach charakteryzujących się uogólnionym bólem (Salemi 2003, Bazzichi 2007). Zatem dane te wskazują, że modulacja ogólnoustrojowego i przewlekłego stanu zapalnego może mieć znaczący wpływ na przetwarzanie bólu.

W ostatnich latach coraz większy nacisk kładziony jest na interakcje między układem odpornościowym a ośrodkowym układem nerwowym z rozpoznaniem szlaku immunologicznego do mózgu aktywującego odpowiedź chorobową. Oprócz sygnalizacji przenoszonej przez krew zidentyfikowano szlaki nerwowe poprzez czuciowy nerw błędny i nerw językowo-gardłowy (Watkins 2005). Niedawne badania na zwierzętach wykazały, że zapalenie obwodowe, bodźce nocyceptywne, jak również wyraźny stres psychiczny mogą aktywować komórki mikrogleju w OUN i że te stymulowane komórki mikrogleju zaczynają wytwarzać substancje prozapalne (TNF, IL-

1, IŁ-6). Substancje te inicjują w efekcie ośrodkowe zmiany zapalne ze zwiększoną wrażliwością na ból (allodynia, przeczulica bólowa i najprawdopodobniej samoistnie utrzymujący się ból) (Milligan 2009, Beattie 2002). Ponadto dooponowe podawanie substancji wzmagających uwalnianie cytokin przeciwzapalnych, takich jak IL-10, okazało się skutecznie przeciwbólowe (Johnston 2004).

Dane te są zgodne z ostatnimi wynikami, w których zapalenie stawów wywołane kolagenem spowodowało obniżenie progu bodźców termicznych i mechanicznych, począwszy od dnia wystąpienia. Towarzyszyła temu zwiększona odpowiedź zapalna w astrocytach rdzenia kręgowego, a leczenie anty-TNF było zarówno głęboko przeciwbólowe, jak i przywracało zmiany zapalne w astrocytach (Inglis JJ 2007). Wyniki te wskazują zatem, że na regulację bólu może wpływać zapalenie obwodowe, a także można je odwrócić za pomocą silnej terapii przeciwzapalnej.

Ogólnie rzecz biorąc, zrozumienie związku między obwodowym bodźcem nocyceptywnym (spowodowanym stanem zapalnym stawów), autonomiczną aktywnością NS, endogennymi systemami modulującymi ból i zapaleniem OUN dla objawów u pacjentów z RZS jest ważne i może prowadzić do ulepszonych strategii leczenia mechanizmów bólu, jak również zmęczenie.

Obrazowanie bólu można konceptualizować jako stan przede wszystkim motywacyjny, mający na celu wywołanie behawioralnego popędu w celu przywrócenia homeostazy. Wielowymiarowość percepcji bólu jest poparta badaniami z wykorzystaniem funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI) do oceny aktywacji mózgu podczas bólu wywołanego bodźcem u ludzi. Badania te udokumentowały aktywację obszarów mózgu tradycyjnie związanych z percepcją cech sensorycznych (np. kora somatosensoryczna) oraz regiony związane z emocjonalnymi i motywacyjnymi aspektami bólu (kora przedczołowa (PFC), przednia kora zakrętu obręczy (ACC) i kora wyspowa (IC)). Ponadto aktywowane są również obszary mózgu zaangażowane w regulację autonomicznego układu nerwowego i endogenną modulację bólu. W niedawnym badaniu fMRI pacjentów z przewlekłym bólem krzyża (LBP) aktywacja kory somatosensorycznej była obserwowana tylko podczas krótkich okresów spontanicznie narastającego natężenia bólu. W okresach trwającego LBP tylko obszary mózgu ważne dla emocjonalnych i poznawczych aspektów bólu (tj. kora przedczołowa i zakręt obręczy) zostały aktywowane (Baliki 2006). Odkrycia te wskazują, że percepcja przewlekłego, trwającego bólu wymaga bardzo ograniczonego zaangażowania czystych obszarów somatosensorycznych. Wyniki te są zgodne z dwoma niedawnymi badaniami bólu stawów pozytonowej tomografii emisyjnej (PET). U pacjentów z bólem spowodowanym chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego odnotowano zwiększoną aktywność kory przedczołowej, zakrętu obręczy i wyspy podczas bólu artretycznego w porównaniu z doświadczalnym bólem cieplnym (Kulkarni 2007). W związku z tym w innym badaniu PET Schweinhardt i in.

(Schweinhardt 2008) opisali silniejszą aktywację grzbietowo-bocznej kory przedczołowej w odpowiedzi na prowokowany ból stawów u pacjentów z RZS w porównaniu z eksperymentalnym bólem cieplnym. Wyniki zinterpretowano jako zwiększoną aktywację obszarów związanych z przetwarzaniem emocjonalnym i poznawczym szkodliwych bodźców, co odzwierciedla większą emocjonalność bólu klinicznego w porównaniu z bólem eksperymentalnym oraz znaczenie strategii radzenia sobie potencjalnie wpływających na postrzeganie bólu przewlekłego. U zdrowych ochotników aktywacja kory przedczołowej jest związana ze stopniem lęku podczas doświadczania bólu eksperymentalnego (Ochsner 2006), a kora przedczołowa jest bardziej konsekwentnie aktywowana w badaniach bólu klinicznego w porównaniu z badaniami bólu eksperymentalnego ( Apkarian 2005). Niewiele wiadomo na temat związku między aktywnością bólową mózgu, objawami klinicznymi, stopniem ogólnoustrojowego stanu zapalnego i różnymi strategiami radzenia sobie.

Cel badania Postawiliśmy hipotezę, że pacjenci z RZS mają uogólniony wzrost wrażliwości na ból (tj. nie ograniczony do stawów objętych stanem zapalnym) i że ten wzrost wrażliwości na ból jest spowodowany zwiększonym zapaleniem ośrodkowego układu nerwowego, wpływającym na zdolność rekrutowania endogennych mechanizmów modulujących ból w sposób negatywny. Ponadto stawiamy hipotezę, że leczenie antagonistami TNF, oprócz zmniejszenia zapalenia obwodowego, wpływa również na zapalenie ośrodkowego układu nerwowego i poprawia zdolność do aktywacji endogennych mechanizmów modulujących ból, zmniejszając w ten sposób ból i inne objawy (tj. zmęczenie).

Badanie odpowiada na następujące pytania:

1. Czy pacjenci z RZS wykazują zwiększoną wrażliwość na losową bolesną stymulację odpowiednio w stawie objętym stanem zapalnym iw neutralnym obszarze wolnym od bólu w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej?
2. Czy wzór aktywacji mózgowej oceniany przez fMRI różni się między pacjentami a grupą kontrolną podczas eksperymentalnej stymulacji bolesnej w bolesnym (stan zapalny stawie) i niebolesnym (paznokieć kciuka) obszarze?
3. Czy zaburzenia czynności autonomicznego układu nerwowego można powiązać z wrażliwością na ból, mózgowym przetwarzaniem bodźców szkodliwych i/lub stopniem stanu zapalnego u pacjentów z RZS?
4. Czy subiektywne postrzeganie zmęczenia może być związane z którymkolwiek z poniższych: wrażliwość na ból, nieprawidłowości w mózgowym przetwarzaniu bólu, parametry stanu zapalnego i aktywność autonomiczną?
5. Jak na powyższe parametry wpływa leczenie antagonistą TNF (adalimumabem) w porównaniu z placebo?

Do badania zostaną włączeni pacjenci z aktywnym RZS i niepełną odpowiedzią na metotreksat (MTX) oraz zdrowi pacjenci kliniczni. Pacjenci z RZS i grupa kontrolna zostaną porównani pod kątem progów bólu, przetwarzania bólu za pomocą fMRI mózgu, aktywności w autonomicznym układzie nerwowym i markerów stanu zapalnego w próbkach krwi, a także oceny bólu i zmęczenia za pomocą standardowych ocen. Po włączeniu, pacjenci z RZS zostaną losowo przydzieleni do grupy leczonej aktywnie (A) i grupy kontrolnej otrzymującej placebo (B) przy użyciu standardowych procedur dla randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badań. Grupa leczona otrzyma adalimumab bezpośrednio po ocenie początkowej, a następnie co drugi raz w trakcie badania. Grupa kontrolna placebo otrzyma zastrzyki placebo na początku badania, dwa tygodnie i cztery tygodnie, a następnie adalimumab. Ogólnym celem badania jest uzyskanie większej wiedzy na temat radzenia sobie z bólem i zmęczenia w RZS oraz wpływu na te stany leczenia adalimumabem z blokadą TNF.